Организация деловых мероприятий
Н. Новгород, ул. Пушкина, 20, пом. 4
8 (831) 411-19-83

Результаты исследования DiRECT: патофизиологический подход — основа достижения ремиссии сахарного диабета 2-го типа

Аметов А. С., Доскина Е. В.
Ремедиум Приволжье, № 6 (174) 2019

По данным Международной диабетической федерации (IDF), в настоящее время в мире более 425 миллионов человек живут с сахарным диабетом (СД). Ожидается, что к 2045 году их число вырастет на 48%. В Российской Федерации (РФ), как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД. 

Источник: http://p-72.ru/saxarnyj-diabet-prigovor-ili-obraz-zhizni/

Большинство пациентов с СД 2-го типа имеют избыточную массу тела/ожирение. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, свидетельствуют, что в настоящее время не менее 40% трудоспособного населения (в возрасте от 19 до 60 лет) нашей страны имеют избыточную массу тела и не менее 25% — ожирение.

Доказано, что ожирение и СД 2-го типа тесно связаны патогенетически. Именно ожирение в большинстве случаев является ключевым пусковым механизмом, а в дальнейшем катализатором каскада метаболических процессов, приводящих к предиабету и СД 2-го типа. Поэтому патогенетическая терапия предиабета и СД 2-го типа у пациентов с избыточной массой тела/ожирением невозможна без снижения и поддержания нормальной массы тела, что является самой эффективной патогенетической опцией влияния на развитие предиабета и СД 2-го типа.

Впервые термин «ремиссия СД 2-го типа» был описан в 2009 г. в консенсусе Американской ассоциации диабета (ADA). Ремиссия СД 2-го типа определялась как состояние сохранения нормогликемии при полной отмене сахароснижающей терапии (таблетированной или инъекционной), а длительная ремиссия (более пяти лет) приравнивалась к излечению.

В рекомендациях Международной диабетической федерации (от 2011 г.) более осторожно относятся к понятиям «ремиссия СД» и «излечение СД», предпочитая использовать критерии нормализации метаболического профиля в целом, включая липидный обмен и артериальное давление (АД).

В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова, 9-й вып. 2019) в разделе бариатрической терапии СД 2-го типа дано определение и приведены критерии ремиссии, которые определяются как достижение определенного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровня глюкозы крови (УГК) на протяжении определенного времени в отсутствии сахароснижающей фармакотерапии.

Определение ремиссии СД 2-го типа

Частичная:

  • поддержание уровня HbA1c < 6,5%;
  • поддержание уровня глюкозы плазмы натощак 6,1−6,9 ммоль/л на протяжении, по крайней мере, одного года после бариоперации в отсутствие фармакотерапии.

Полная:

  • поддержание уровня HbA1c < 6%;
  • поддержание уровня глюкозы плазмы натощак < 6,1 ммоль/л на протяжении, по крайней мере, одного года после операции в отсутствие фармакотерапии.

Длительная:

  • наличие полной ремиссии на протяжении пяти лет наблюдения.

В настоящее время результаты многочисленных исследований доказали, что достижение ремиссии у пациентов с СД 2-го типа, имеющих избыточную массу тела/ожирение, возможно, причем основным условием является снижение и нормализация их веса с последующим его удержанием.

Для достижения этой цели рекомендованы:

  • немедикаментозная терапия (изменение образа жизни посредством коррекции питания и расширения объема и продолжительности физических нагрузок);
  • при наличии показаний и отсутствии противопоказаний — медикаментозная терапия (в настоящее время на территории РФ зарегистрированы следующие препараты для лечения ожирения: сибутрамин, орлистат и лираглутид);
  • хирургическое лечение (пациентам с морбидным ожирением при неэффективности ранее проводимых консервативных мероприятий).

Однако, несмотря на то что в настоящее время накоплена значительная доказательная база относительно как методов, так и самого факта возможности достижения полной ремиссии СД 2-го типа консервативными методами, эта информация до сих пор не получила широкого практического применения, что, возможно, в какой-то мере связано с рядом трудностей как со стороны пациентов и врачей, так и регуляторных органов — отсутствие системы, позволяющей внедрять значимые достижения немедикаментозной терапии в реальную клиническую практику.

К сложностям контроля массы тела (МТ) у пациентов СД 2-го следует отнести зачастую имеющееся нежелание изменять свой привычный образ жизни (гиперкалорийное несбалансированное питание, низкая физическая активность, вредные привычки), следовать рекомендациям врача на протяжении долгосрочного периода, что нередко приводит к тому, что набор веса может быть лишь замедлен, но не устранен, а также использование препаратов для лечения СД 2-го типа, приводящих к увеличению МТ (инсулина, производных сульфонилмочевины).

Наличие вышеперечисленных барьеров контроля веса при СД 2-го типа усугубляется и отсутствием у пациентов мотивации и поддержки, в том числе со стороны лечащих врачей. Врачи, несмотря на положительные результаты исследований, зачастую скептически относятся к возможности внедрения даже рекомендованных процедур в реальную клиническую практику, а также пессимистически настроены в отношении способностей пациентов к снижению веса.

Одновременно с этим врачи не располагают необходимыми инструментами для коррекции МТ на протяжении длительного времени. Клинически значимое снижение МТ у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и длительное ее поддержание являются одними из важнейших и вместе с тем трудно достижимыми задачами практической медицины, особенно при наличии у пациентов предиабета/СД 2-го типа.

При наличии СД 2-го типа клинически значимым считается снижение массы тела на 5% и более. В исследовании Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), результаты которого были опубликованы в 2012 году, было продемонстрировано, что изменение образа жизни у пациентов с СД 2-го типа и ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2), сопровождавшееся выраженным снижением МТ (на 8,6%), было сопряжено с достаточно высокой частотой ремиссии СД 2-го типа (11,5%).

Постепенный набор за последующие три года МТ пациентами (на 3,9% относительно результата первого года) уменьшил количество достигших ремиссии до 7,3%. Это свидетельствует как о возможности достижения ремиссии СД 2-го типа при снижении МТ у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, так и том, что повторный набор МТ у таких пациентов приводит к возвращению симптомов СД 2-го типа.

Выявлены следующие прогностические факторы достижения ремиссии СД 2-го типа:

  • клинически значимая потеря МТ в первый год;
  • короткая известная длительность СД 2-го типа;
  • отсутствие инсулинотерапии в анамнезе;
  • низкий исходный уровень HbA1c.

В ряде других исследований было продемонстрировано, что снижение МТ пациентов в большей степени посредством коррекции питания, чем расширения объема и продолжительности физических нагрузок, также приводит к ремиссии СД 2-го типа. Особенностью протоколов было назначение пациентам сверхгипокалорийной диеты (СГКД) (суточный рацион 600−700 ккал), но на очень непродолжительное время — от 1 до 8 недель, после чего суточный рацион пациентов в той или иной мере увеличивался, но оставался гипокалорийным.

В исследовании S. Steven, R. Taylor и соавт. пациентам с СД 2-го типа и ИМТ > 27−45 кг/м2 была назначена СГКД, а именно: в течение восьми недель суточный рацион пациентов составлял 624−700 ккал, после чего их суточный рацион постепенно увеличивался до физиологического уровня и оставался таким на протяжении последующих шести месяцев, при этом от пациентов не требовалось увеличить уровень их привычной физической активности.

В среднем за восемь недель СГКД пациенты снизили вес на 14 кг, было отмечено, что в течение последующих шести месяцев, несмотря на возвращение к привычной диете, МТ пациентов оставалась сниженной, при этом ремиссии СД (уровень HbA1c снизился с 7,1 до 5,8%) удалось достигнуть у 40% пациентов — участников исследования.

Результаты исследования DiRECT

Та же группа исследователей из Великобритании, в последующем систематизировав полученные ранее данные, поставила перед собой цель — изучить, позволяет ли снижение массы тела у пациентов с избыточной массой тела/ожирением с СД 2-го типа достигать не только частичной, но и полной ремиссии СД.

Столь амбициозный план был воплощен в исследовании DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial). В настоящее время исследование продолжается, его двухлетние результаты были опубликованы в Lancet Diabetes Endocrinology (2019, № 7, С. 344−355).

DiRECT — открытое, кластернорандомизированное, контролируемое исследование, которое стартовало на уровне 49 учреждений первичной медицинской помощи в Великобритании. Согласно выбранным критериям, в исследование включали пациентов в возрасте 20−65 лет, имевших документально подтвержденный стаж СД 2-го типа менее шести лет, с ИМТ 27−45 кг/м2, HbA1c ниже 12% и не получавших инсулин.

Пациенты (306 человек) были разделены на две группы — группу вмешательства и группу контроля. Вмешательство включало отмену сахароснижающих и антигипертензивных препаратов на период полной замены питания (специальная диета с калорийностью 825−853 ккал в сутки (59% углеводы, 13% жиры, 26% белки, 2% пищевые волокна) в течение 12−20 недель — фаза полной замены питания (ПЗП)), поэтапное увеличение калорийности питания в течение 2−8 недель (фаза возобновления питания (ВП)) с последующим соблюдением пациентом физиологической диеты (фаза поддержания массы тела (ПМТ)).

Целью, которую ставили исследователи, было снижение пациентами массы тела на 15 кг и достижение ремиссии СД 2-го типа, которая определялась как HbA1c ниже 6,5% после отмены сахароснижающих препаратов (на исходном визите) и далее после минимум двухмесячного отказа от всех противодиабетических препаратов, в период от исходного уровня до одного года, а затем до двух лет наблюдения.

Оценка достигнутых результатов проводилась спустя один и два года от начала исследования. Участники контрольной группы продолжали получать стандартную терапию без изменений в диете, медикаментозном лечении, уровня физической активности. После начального этапа, предполагающего отмену сахароснижающей и гипотензивной терапии (фаза ПЗП), пациентам, чей HbA1c был менее 6,5%, сахароснижающие препараты более не назначали, аналогичные принципы использовали и в отношении антигипертензивной терапии, которую отменяли во избежание развития ортостатической гипотензии, поскольку артериальное давление, как правило, снижается в период соблюдения пациентами низкокалорийной диеты.

В ходе исследования пациенты имели возможность ежемесячно консультироваться с диетологом, вели дневники питания. В случае прибавки в весе (повторно более 2 кг) их рацион питания пересматривался в сторону снижения калорий сроком на 2−4 недели, а в случае, если повторная прибавка в весе превышала 4 кг, их рацион снижался до исходных в этом исследовании 825−853 ккал в сутки сроком на четыре недели, с последующим этапным увеличением суточной калорийности рациона и возможной медикаментозной терапией орлистатом.

Спустя один год от начала исследования снижение массы тела минимум на 15 кг было достигнуто у 36 (24%) участников в группе вмешательства и ни у одного участника в контрольной группе (p < 0,0001) (рис. 1). Ремиссия сахарного диабета была достигнута почти у половины пациентов в группе вмешательства — 68 (46%), и 6 (4%) участников в контрольной группе.

Во всей исследуемой выборке частота ремиссии зависела от степени снижения массы тела причем она не была достигнута ни у одного из 76 участников с приростом массы тела, была зарегистрирована у 6 (7%) из 165 участников со стабильным снижением массы тела на 0−5 кг, 19 (34%) из 56 участников со снижением массы тела на 5−10 кг, 16 (57%) из 28 участников со снижением массы тела на 10−15 кг и у 31 (86%) из 36 участников со снижением массы тела на 15 кг и больше.

Среди пациентов, снизивших вес на 10 кг и более, ремиссии СД 2-го типа достигли 64% участников. Спустя два года от начала исследования снижение массы тела на 15 кг или более в сравнении с исходным значением отмечалось у 17 (11%) из 149 участников в группе вмешательства и у 3 (2%) из 149 участников в группе контроля (p = 0,0023) (рис. 2).

В группе вмешательства 36 (24%) из 149 участников спустя два года сохранили снижение массы тела по меньшей мере на 10 кг, при этом ремиссия СД 2-го типа отмечалась у 36% участников в группе вмешательства и у 3% в группе контроля (p < 0,0001). Среди пациентов, снизивших вес на менее чем 5 кг, ремиссии достигли лишь 5%, от 5 до 10 кг — 29%, от 10 до 15 кг — 64% и более чем 15 кг — 70%.

Результаты двух лет исследования DiRECT демонстрируют, что статус ремиссии СД 2-го типа на каждом его этапе был тесно связан со степенью снижения МТ пациентов-участников. Выявлено, что в случае повторного набора МТ шансы сохранения достигнутой ремиссии уменьшаются. Только четырем пациентам с небольшой прибавкой в весе (0,4−1,3 кг) удалось сохранить достигнутую ремиссию спустя один и два года наблюдения.

В группе вмешательства около половины пациентов за все время исследования периодически демонстрировали прибавку в весе, 49 (34%) из них была однократно повторно назначена гипокалорийная диета, 15 (10%) — дважды и 8 (6%) — три и более раз. В группе вмешательства ни один из участников не получал орлистат в первый год исследования, однако он был назначен трем из них во второй год, поскольку немедикаментозные методы оказались неэффективны.

Стоит отметить, что в группе вмешательства исходно из 149 пациентов 111 (74%) получали сахароснижающую терапию, из них 65 — один препарат, и 46 — два и более препарата. После отмены терапии (фаза ПЗП) она назначалась вновь лишь тем пациентам, чей HbA1c был более 6,5%.

Таким образом, спустя год сахароснижающую терапию получали лишь 39 пациентов из 148 (26%), спустя два года — 51 из 129 (40%) (р < 0,0001). Возврат к приему сахароснижающих препаратов коррелировал с увеличением массы тела пациентов. При этом, несмотря на отмену сахаростижающей терапии, у значительного числа пациентов в группе вмешательства отмечалось снижение среднего HbA1c от исходного уровня 7,7 до 7,1% спустя два года (р = 0,0063).

В группе контроля количество пациентов, получавших сахароснижающую терапию, неизменно увеличивалось, никакой динамики среднего HbA1c отмечено не было. На фоне снижения МТ пациентов в группе вмешательства было отмечено снижение уровня систолического артериального давления (САД) в среднем на -4,3 мм рт. ст. и лишь на -1,4 мм рт. ст. в группе контроля (скорректированная средняя разность -3,43 мм рт. ст., 95% ДИ от -6,70 до -0,16; p = 0,040) спустя два года от начала исследования.

При этом в группе вмешательства антигипертензивные препараты к этому времени получали 47% участников, а в контрольной группе 60% (p = 0,0058). Концентрация триглицеридов в сыворотке крови спустя два года от начала исследования снизилась ниже исходных значений в среднем на 0,4 ммоль/л в группе вмешательства и на 0,2 ммоль/л в контрольной группе (скорректированная средняя разность для логарифмически преобразованных значений -0,14, 95% ДИ от -0,23 до -0,04; p = 0,0055).

Общее количество серьезных нежелательных явлений (СНЯ), зарегистрированных в течение двух лет в исследовании DiRECT, составило 15 (у 11 участников) в группе вмешательства и 25 (у 19 участников) в контрольной группе. Хотя значимых различий в первый год от начала исследования не отмечалось, в течение второго года исследования DiRECT у шести участников в группе вмешательства развилось в целом 10 СНЯ и у 16 участников в контрольной группе развилось в целом 22 СНЯ (биномиальный критерий на основании количества явлений: p = 0,029; точный критерий Фишера на основании количества участников, у которых развились явления: p = 0,026).

Ни одно из этих явлений не привело к прекращению участия в исследовании. СНЯ включали несколько сосудистых событий в группе контроля (два инсульта, одна ампутация пальцев стоп, один разрыв аневризмы аорты и одна внезапная смерть) в сравнении с одним нелетальным инфарктом миокарда в группе вмешательства у участника, который не явился на контрольные визиты спустя один и два года исследования.

Два других СНЯ в группе вмешательства, оба у одного участника на протяжении первого года исследования (холелитиаз и боль в животе), считались потенциально связанными с вмешательством. Один случай внезапной смерти в группе контроля являлся единственным смертельным исходом, возникшим на протяжении всего исследования.

Результаты двухлетнего исследования DiRECT демонстрируют возможность не только достижения, но и сохранения длительной ремиссии СД 2-го типа у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, при условии значительного снижения МТ и сохранения достигнутых результатов. Тем не менее даже при столь вдумчивом и серьезном подходе в виде комплексной поддержи пациентов на всех этапах исследования (информационная поддержка, консультации специалистов, включая диетологов, создание индивидуальных планов питания и т. п.) почти у половины пациентов группы вмешательства были отмечены эпизоды повторного набора веса, причем зачастую неоднократные, что является серьезной проблемой и свидетельствует о значительных сложностях, которые могут возникнуть при попытке внедрить подобный подход к снижению МТ у пациентов с СД 2-го типа с избыточной массой тела/ожирением в широкую клиническую практику.

В то же время достичь аналогичных результатов по снижению МТ возможно, не прибегая к СГКД. В настоящее время большинство рекомендаций сходится во мнении, что предпочтителен комплексный подход с использованием умеренно гипокалорийной диеты, без жестких ограничений, которые трудно реализовать на долгосрочной основе, с постепенным формированием правильного пищевого поведения и питания пациента, отвечающего актуальным терапевтическим целям.

Достижение снижения МТ наиболее эффективно при одновременном применении физических нагрузок и обучающих программ, кроме того, при наличии показаний и отсутствии противопоказаний пациентам с СД 2-го типа с избыточной массой тела/ожирением целесообразно назначать медикаментозную терапию. В РФ доступны и наиболее широко применяются препараты, содержащие в качестве действующего вещества сибутрамин или орлистат.

В частности, прием сибутрамина, за счет снижения аппетита может способствовать лучшему контролю пациентом объема потребляемой пищи, вследствие чего его суточный рацион может быть снижен на 20%, кроме того, более быстрое наступление чувства насыщения у пациентов при приеме сибутрамина позволяет со временем выработать и закрепить правильное пищевое поведение, которое впоследствии будет способствовать поддержанию достигнутого у них уровня МТ.

Регулярный прием орлистата за счет его влияния на желудочную и панкреатическую липазу позволяет снизить объем поступающих с пищей жиров на 30%, что также в сочетании с соблюдением рекомендаций врача позволяет обеспечить достижение стабильного снижения МТ у пациентов с СД 2-го типа с избыточной массой тела/ожирением.

Заключение

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что эндокринология и диабетология входят в новую эпоху. Если не так давно диагноз СД 2-го типа считался пожизненным, то сейчас ремиссия заболевания все чаще рассматривается как вероятный исход лечения больных СД 2-го типа. Увы, панацея, излечивающая это заболевание, не создана и возможность достижения ремиссии СД связывают не столько с успехами фармакологического управления углеводным обменом, сколько с оптимальной коррекцией избыточной массы тела.

Понимание того, что длительная ремиссия СД 2-го типа возможна, открывает перспективы к детальному изучению ее механизмов, что может привести к появлению новых подходов и методов лечения СД 2-го типа у пациентов с избыточной массой тела/ожирением.

Авторы
Аметов
Александр Сергеевич
д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, заслуженный деятель науки РФ (Москва)
Доскина
Елена Валерьевна
к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ (Москва)
Подписка на новые материалы
Смотрите также
Эндокринология когнитивных расстройств: возможности менопаузальной гормональной терапии

Ремедиум Приволжье, № 7 (175) 2019
КонсилиумАкушерство и гинекологияЭндокринология
Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете 2-го типа
Вербовой А. Ф., Пашенцева А. В.
Ремедиум Приволжье, № 6 (174) 2019
КонсилиумЭндокринология
Сахарный диабет и госпитальная летальность при инфаркте миокарда. Данные госпитального регистра острого коронарного синдрома
Ботова С. Н., Бушуева А. В., Починка И. Г., Стронгин Л. Г.
Медицинский альманах, № 4 (55) 2018
КардиологияТерапияЭндокринология
Терапия Трулисити: приближаемся ли мы к идеалу препарата для лечения СД 2-го типа
Редакт. Медиаль
Ремедиум Приволжье, № 6 (165) 2018
ТерапияФармацияЭндокринология
Актуальные вопросы управления сахарным диабетом в пожилом и старческом возрасте
Дудинская Е. Н., Ткачева О. Н.
Ремедиум Приволжье, № 6 (165) 2018
ГериатрияТерапияЭндокринология
Приветствуем ВАС на нашем ОБНОВЛЯЕМОМ сайте MEDIALNN.ru