Возрастная макулярная дегенерация — актуальная проблема офтальмологии XXI века

doi.org/10.21145/2686−8113−2020−3−30−32
Age-related macular degeneration — an urgent problem of ophthalmology of the XXI century
Kamenskikh T.G.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) представляет собой заболевание, которое поражает центральную (макулярную) область сетчатки, вызывая прогрессирующую потерю наиболее важного для нас центрального зрения. Это зрение обеспечивается фоторецепторами — колбочками сетчатки, занимающими центральную ямку в области желтого пятна, и является наиболее высоким. 

Импульс от каждой колбочки центральной ямки молекулы проходит по отдельным нервным волокнам через все отделы зрительного пути и достигает кортикального представительства этой части сетчатки, где осуществляется анализ поступающих импульсов и формируется зрительный образ.

Центральное зрение позволяет видеть наиболее мелкие объекты, различать цвета. По мере удаления от центра сетчатки острота зрения резко снижается. ВМД обычно развивается у лиц 50 лет и старше, с увеличением возраста риск развития ВМД повышается. Ранняя стадия ВМД включает такие клинические признаки, как друзы (отложения продуктов метаболизма под пигментным эпителием) и дефекты пигментного эпителия сетчатки.

На этой стадии могут не наблюдаться какие-либо субъективные симптомы или снижение зрения. Поздняя стадия ВМД может быть неоваскулярной (синонимы — влажная, экссудативная) или атрофической (также известной как поздняя сухая или географическая). На этой стадии происходит разрушение колбочек, снижается острота зрения, появляется пятно перед глазом, видимое пространство кажется искаженным, изломанным.

Позднее ВМД приводит к полной потере центральной остроты зрения, что оказывает значительное влияние на качество жизни и функциональную независимость человека. Ожидалось, что к 2020 году число людей с ВМД во всем мире составит около 200 миллионов, а к 2040 году увеличится почти до 300 миллионов и, таким образом, создаст серьезную проблему для общества.

ВМД остается третьей по значимости причиной тяжелой необратимой потери зрения во всем мире, частота случаев слепоты и нарушений зрения снизилась после введения методов лечения, направленных на блокирование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который образуется в глазу на фоне ишемии, связанной с возрастными изменениями в капиллярах сетчатки и сосудистой оболочки глаза.

Диагностика

В течение последних двух десятилетий появились новые методы, позволяющие диагностировать ВМД, следить за ее прогрессированием и определять эффективность лечения. Прежде всего это оптическая когерентная томография (ОКТ), позволяющая исследовать оптические срезы сетчатки и определять ее толщину, наличие патологических включений — неососудов, интраретинальной и субретинальной жидкости.

Флюоресцентная ангиография также остается полезным методом для выявления патологических новообразованных сосудов, для их локализации и определения активности процесса. Ангиография на базе оптической когерентной томографии была разработана не так давно, как неинвазивный метод, не требующий внутривенного введения контрастного вещества.

Этот метод обнаруживает наличие новообразованных патологических сосудистых сетей, наблюдаемых при хориоидальной неоваскуляризации, но не выявляет выхода компонентов крови за пределы сосудистого русла (ликедж). Осложнения неоваскулярной ВМД приводят к значительному и зачастую необратимому снижению остроты зрения.

Наиболее частые проявления неоваскуляризации — это кровоизлияния в сетчатку (которые могут быть преретинальными, интраретинальными, субретинальными или супрахориоидальными), отслойки пигментного эпителия сетчатки, твердый экссудат или субретинальный фиброзный рубец. Атрофическая ВМД называется географической атрофией и проявляется истончением наружного слоя сетчатки.

Географическая атрофия может быть однофокусной или многоочаговой, границы и степень поражения могут быть определены количественно с большей точностью с помощью аутофлюоресцентной визуализации глазного дна и оптической когерентной томографии в спектральной области.

Факторы риска

Были определены факторы риска для развития ВМД. Возраст, безусловно, является самым главным фактором риска, причем почти все поздние случаи ВМД встречаются у людей старше 60 лет. Предполагаемая распространенность поздней ВМД в трех крупных популяционных исследованиях составляла 0,2% для людей в возрасте 55−64 лет и увеличивалась до 13,1% для людей старше 85 лет.

Заболеваемость ВМД выше у женщин, чем у мужчин, для всех возрастных групп. Глобальный мета-анализ показал почти в два раза более высокую распространенность ВМД у лиц европеоидной расы по сравнению с азиатским и африканским населением. На риск развития ВМД влияют генетические факторы, курение, особенности диеты.

Курение является самым сильным фактором риска для ВМД, оно ассоциируется с двукратным повышением риска развития поздней стадии. Другие факторы с менее убедительными доказательствами их влияния на риск ВМД включают воздействие солнечного света, цвет радужной оболочки, потребление алкоголя.

Гипертония и гиперлипидемия также связаны с риском развития ВМД. ВМД — это многофакторное расстройство с генетическим компонентом. ВМД приводит к инвалидизации у пожилых людей, связана с повышенным риском травм. В некоторых исследованиях сообщалось, что ВМД, особенно атрофическая, связана с когнитивными нарушениями и риском болезни Альцгеймера.

Анализ, проведенный в десяти исследованиях, показал, что поздняя ВМД была связана с 20%-м увеличением смертности от всех причин и 46%-м увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Терапия

В крупном многоцентровом клиническом исследовании AREDS было проанализировано лечение ранних форм ВМД комбинированным препаратом, содержащим соли цинка, меди и антиоксиданты (витамин С, витамин Е, β-каротин). Это лечение снизило риск развития неоваскулярной ВМД примерно на 25%.

В последующем исследовании AREDS 2 каротиноиды лютеин и зеаксантин были добавлены в формулу AREDS вместо β-каротина, вследствие чего еще на 10% уменьшился риск прогрессирования ВМД. Замена β-каротина лютеином и зеаксантином позволила избежать повышенного риска рака легких от β-каротина у бывших курильщиков. Эффективное лечение неоваскулярной ВМД основано на ингибировании ангиогенного белка VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который вырабатывается в сетчатке и индуцируется гипоксией.

VEGF увеличивает проницаемость сосудов сетчатки и способствует неоваскуляризации. Анти-VEGF препараты вводятся в стекловидное тело в операционной в определенном режиме (ежемесячно, 1 раз в 2 месяца или по другим персонализированным схемам). Первым препаратом против VEGF, использованным в исследованиях неоваскулярной ВМД, был пегаптаниб натрия, этот препарат не получил широкого распространения.

Следующий препарат — бевацизумаб — применяется во многих странах успешно, но в России его применение возможно только при колоректальном раке. Ранибизумаб представляет собой фрагмент антитела, который также связывает все изоформы VEGF, его использовали в ключевых исследованиях, где он показал высокую эффективность, что привело к широкому применению ранибизумаба для лечения неоваскулярной ВМД.

Клиницисты во всем мире продолжают лечить ВМД бевацизумабом, который дешевле ранибизумаба и, по-видимому, имеет эквивалентную эффективность. Следующий антиангиогенный препарат афлиберцепт представляет собой рекомбинантный белок, который включает в себя связывающие домены рецепторов VEGF 1 и 2 и блокирует все изоформы VEGF A и VEGF B, а также плацентарный фактор роста (хотя польза от этой блокады до сих пор неясна), его можно вводить интравитреально после трех ежемесячных введений не ежемесячно, а 1 раз в два месяца при аналогичном ранибизумабу эффекте.

В настоящее время проходят клинические испытания препараты, которые позволят вводить антиVEGF препараты реже, не теряя при этом клинической эффективности. После введения анти-VEGF-терапии в рутинную практику частота слепоты, связанной с ВМД, резко снизилась (примерно на 50%).

Реальная ситуация в мире показывает, что несмотря на наличие государственных программ по бесплатной антиангиогенной терапии ВМД (препараты дорогостоящие и требуют пожизненной терапии), недостаточное лечение неоваскулярных ВМД встречается очень часто. Исследования показали, что для поддержания остроты зрения от исходного уровня до года требовалось как минимум пять инъекций ранибизумаба, а для поддержания остроты зрения от одного до двух лет — восемь инъекций.

Безопасность анти-VEGF терапии была тщательно исследована. Для ранибизумаба, который был опробован в большей степени, чем другие препараты, анализ рандомизированных исследований не выявил никакой связи со смертностью, но показал возможную связь между более интенсивным лечением и риском системных сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт). Лечение поздней атрофической ВМД пока неэффективно.

Препараты, влияющие на комплемент, такие как экулизумаб и лампализумаб, были протестированы в клинических испытаниях, но не показали значимого улучшения. Терапевтические стратегии в лечении ВМД могут сочетать множество факторов, включая диету, защиту от избыточной инсоляции (темные очки), борьбу с вредными привычками, образ жизни и прием лекарственных препаратов, с учетом персонализированной генетической информации.

Одной из областей исследований является терапия статинами в высоких дозах при друзах. Генная терапия, включающая экспрессию антиангиогенных белков путем доставки генов, была предложена при неоваскулярной ВМД, проведены доклинические испытания на животных моделях.

Данные исследований на людях с неоваскулярной ВМД подтвердили безопасность и раннюю эффективность субретинальной инъекции рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора, кодирующего рецептор VEGF.

В настоящее время исследуются методы лечения с применением стволовых клеток, особенно в отношении прогрессирующей атрофической ВМД, которые потенциально могут восстановить пигментный эпителий сетчатки. Зрительная реабилитация слабовидящих с поздними инкурабельными стадиями ВМД с использованием лупы, телескопических очков может быть полезной пациентам с поздней атрофической или рубцовой стадией ВМД.

Эти приспособления эффективны в коррекции зрения, но неудобны в использовании. Интраокулярные линзы для больных ВМД стали привлекательной альтернативой экстраокулярным способам коррекции, однако из семи типов внутриглазных линз, рекомендованных для пациентов с ВМД, не было найдено ни одной, которая не имела бы существенных недостатков.

Достижения в области электронных технологий сделали возможным использование искусственного зрения с помощью зрительных протезов. Были испытаны два устройства: электронное эпиретинальное устройство Argus II (Second Sight Medical Products, CA, США) и электронное субретинальное устройство Alpha-IMS (Retina Implant AG, Германия). Эти устройства были первоначально разработаны для пациентов с пигментным ретинитом, наследственной дегенерацией сетчатки.

Они обеспечивают различение света и темноты, распознавание крупных предметов. Стоимость и долговечность этих протезов в настоящее время ограничивают их использование в клинической практике.

В настоящее время перспективными направлениями в лечении ВМД следует считать исследования, направленные на разработку новых и более длительно действующих препаратов для лечения неоваскулярной стадии и для замедления прогрессирования географической атрофии.