Новые возможности и перспективы терапии псориаза

Псориаз (греч. psora — зуд, чешуйка, парша) известен человечеству с давних времён. Сегодня учёные-археологи находят на мумифицированных телах людей, живших в древности, следы псориатического поражения кожи, сохранившиеся до наших дней. По мнению большинства исследователей, первое описание клинических проявлений псориаза принадлежит древнеримскому учёному Авлу Корнелию Цельсу (ок. 25 до н. э. — ок. 50 н. э.), оставившему после себя труды, содержащие самые достоверные на то время знания по гигиене, диететике, терапии, хирургии и патологии. 

В пятом трактате о медицине Цельс описал клиническую картину дерматоза, весьма сходную с современным течением псориаза. Описание высыпаний, схожих с псориатическими, содержат труды Геродота, Платона, Гиппократа, Галена.

Научное исследование псориаза как самостоятельного дерматоза началось на рубеже XVIII—XIX вв., когда в 1798 г. английский дерматолог Роберт Уиллен отдифференцировал от него лепру, экзему, микозы, а позже, в 1808 г., в книге «О кожных болезнях» дал описание течения псориаза, а также отметил роль наследственных факторов в развитии дерматоза.

В дальнейшем термин «псориаз» стал широко использоваться немецкими и французскими дерматологами, а в 1841 году знаменитый австрийский дерматолог Фердинанд фон Гебра закрепил это определение за данным заболеванием, предложив исключить термин «лепра» в пользу наименования болезни «псориаз».

Описание псориаза можно встретить в художественной литературе. Так, роман «Кентавр» американского писателя Джона Апдайка (1963) содержит такие строки: «Если бы мир смотрел на меня, он подивился бы, почему живот у меня словно исклеван большой птицей, весь в красных кружках величиной с мелкую монету … Мама, от которой я это унаследовал, иногда называла это «недостатком».

Псориазом, по их собственному признанию, страдали и страдают многие политики, писатели, актёры и музыканты, в том числе Владимир Набоков, Элтон Джон, Арт Гарфанкел, Ким Кардашьян, Кара Делевинь, Бритни Спирс, Джон Ловитц и другие.

На сегодняшний день большинство учёных определяют псориаз как распространённое хроническое воспалительное заболевание кожи с широким спектром клинических проявлений, являющихся результатом сложного взаимодействия генетических, средовых и иммунологических факторов.

По данным одних исследователей, псориазом страдает от 0,91% (население США) до 8,5% (жители Норвегии) популяции Земного шара. Согласно материалам других авторов, распространённость псориаза у взрослого населения составляет от 0,51 до 11,43%, у детей — от 0 до 1,37%.

Псориаз почти не встречается у эскимосов, японцев, американских индейцев. В России распространённость псориаза по данным 2011 года варьирует в пределах от 72,5 до 320,0 на 100 тыс. населения в зависимости от возрастной категории и федерального округа.

В структуре кожной патологии удельный вес заболевания в нашей стране колеблется в пределах 3,5−5%. В дерматологических стационарах больные псориазом занимают до 22% коек. Связь возникновения заболевания с половой принадлежностью и возрастом не прослеживается: мужчины и женщины болеют одинаково часто, а дебютировать псориаз может в любом возрасте.

Необходимо помнить о том, что пациенты с ограниченным поражением и лёгким течением заболевания могут не обращаться к врачу и лечиться самостоятельно, в связи с чем есть вероятность занижения имеющихся статистических данных о распространённости и заболеваемости псориазом.

За многовековую историю исследования псориаза разработаны и многосторонне изучены различные гипотезы его происхождения: инфекционная, аллергическая, вирусная, обменная, иммунная, эндокринная (гормональная), нейрогенная, генетическая (наследственная), интоксикационная, антиокислительная и другие.

В разные периоды развития дерматологической науки приоритет признавался за той или иной теорией. Согласно современным представлениям, ведущая роль в возникновении псориаза принадлежит наследственности, а в качестве разрешающих факторов рассматриваются триггеры, наслаивающиеся на наследственное предрасположение: механическая травма, физические и химические факторы, инфекции, эндокринные расстройства, повышенный индекс массы тела, нарушение диеты, прием некоторых лекарственных препаратов, беременность, употребление алкоголя, курение, стресс и другие.

Патогенез

Патологический процесс при псориазе заключается в ускорении пролиферации клеток эпидермиса за счет укорочения времени клеточного цикла кератиноцитов: клетка продвигается от базального слоя эпидермиса к роговому в течение 4−5 дней, с десятикратным ускорением. Увеличиваются количество пролиферирующих кератиноцитов и скорость их обновления.

Процессы дифференцировки нарушены, при достижении эпидермоцитами рогового слоя наблюдается их неполная кератинизация. Гистологически в псориатически изменённой коже наблюдаются гиперкератоз, паракератоз, истончение надсосочковых участков мальпигиева слоя эпидермиса, акантоз, отек сосочков дермы, изменение их формы, микроабсцессы Мунро.

На сегодняшний день ведущая роль в патогенезе псориатического процесса отводится иммунной теории. Данная концепция была подтверждена успехом антицитокиновой терапии и получила дальнейшее развитие. Несмотря на то, что иммунологические процессы, происходящие в коже при непосредственном участии skin-associated lymphoid tissue, уже не первое десятилетие являются предметом всестороннего изучения, дерматологи признают отсутствие полноценной картины дерматоиммунологических событий.

В то же время иммунологи отмечают, что в настоящее время псориаз является наиболее изученным и доступным для исследования заболеванием, опосредованным активным участием Т-клеточного звена и дендритных клеток.

Клиника

Как было отмечено выше, псориаз характеризуется широким спектром клинических проявлений. Наиболее часто встречающейся формой заболевания является вульгарный бляшечный псориаз, охватывающий до 85−90% больных.

Встречаются следующие разновидности вульгарного псориаза: каплевидный, себорейный, ладонноподошвенный, псориаз складок. Патологический процесс характеризуется чётко очерченными папулами и бляшками, покрытыми серебристо-белыми чешуйками. Сыпь, как правило, симметрична, однако возможно и односторонее, зостериформное расположение бляшек.

Высыпания могут держаться месяцами и годами, локализуясь в одной или нескольких «излюбленных» областях: на коже волосистой части головы, локтей, коленей, ладоней и подошв, пояснично-крестцовой области, межъягодичной складки. При длительном существовании бляшек, особенно расположенных на пояснице и ягодицах, может наступить их инфильтрация.

Выраженная воспалительная реакция наблюдается чаще у лиц с избыточной массой тела, при этом развиваются экссудативные явления, иногда с бородавчатыми и папилломатозными разрастаниями. Повышенная экссудация влияет на характер шелушения: серебристый оттенок чешуек пропадает, они становятся желтоватыми, склеиваются с образованием корочек, плотно прилегающих к поверхности кожи.

К тяжёлым формам заболевания относятся пустулёзный псориаз с его клиническими вариантами (ладонно-подошвенный — тип Барбера; генерализованный — тип Цумбуша), а также эритродермическая форма заболевания и артропатический псориаз. Значительная доля научных работ последних десятилетий посвящена коморбидным состояниям, связанным с псориазом, то есть патологии, сопутствующей и существующей одновременно с псориатическим процессом.

Впервые термин «коморбидность» был введён американским врачом, профессором A. Feinstein в 1970 г. (лат. со — вместе, morbus — болезнь). Опытные данные и факты свидетельствуют о наличии связи псориаза с артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическим синдромом (ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность), депрессией, неалкогольной жировой болезнью печени, злокачественными новообразованиями и заболеваниями. Не так давно в качестве патологии, ассоциированной с состоянием хронического воспаления при псориазе, предложены и другие расстройства.

Терапия

Говоря о методах лечения заболевания, необходимо отметить, что терапия должна быть направлена не только на устранение настоящего обострения псориатического процесса на коже, но и на пролонгацию ремиссии в будущем, а также предупреждение развития коморбидных состояний.

Необходимо оценивать общее состояние пациента, наличие соматической патологии; при наличии коморбидных состояний требуется дополнительное назначение соответствующего лечения. Сопутствующие заболевания, а также изменения, выявленные при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании, нередко ограничивают врача-дерматолога в выборе терапии. Несмотря на наличие множества препаратов и методик лечения, поиск новых схем и методов терапии псориаза остаётся актуальной задачей и сегодня.

Важная роль отводится правильному питанию, отказу от вредных привычек, формированию здорового образа жизни, соблюдению режима труда и отдыха, полноценному сну, прогулкам на свежем воздухе, занятиям спортом, снижению стрессовых воздействий. Выбор тактики ведения больного псориазом определяется степенью тяжести заболевания.

На сегодняшний день разработано несколько шкал, оценивающих степень и тяжесть псориатического процесса на коже, поражение ногтевых пластин, суставов, влияние болезни на качество жизни и т. д.:

• индекс PASI;
• BSA;
• NAPSI;
• PGA;
• DLQI и др.

Согласно классификации Национального фонда псориаза США, степень тяжести псориаза оценивается с определением BSA (Body surfase area) — общей площади поражения тела. 1% площади поверхности тела соответствует площади ладони пациента: при значении BSA < 3 диагностируется лёгкая степень тяжести псориаза, при 3 < BSA <10 – средняя степень, при BSA> 10 — тяжёлый псориаз.

Индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) — индекс распространённости и тяжести псориаза — отражает площадь поражения с учётом интенсивности таких признаков, как эритема, шелушение и инфильтрация, полученный показатель составляет от 0 до 72 баллов.

Индекс DLQI — Dermatology Life Quality Index — дерматологический индекс качества жизни — позволяет оценить степень влияния заболевания на качество жизни больного; вычисляется с помощью опросника, содержащего десять вопросов, значение индекса варьирует от 0 до 30 баллов.

В 2011 году мировым дерматологическим сообществом были разработаны комплексные критерии оценки тяжести псориаза и, исходя из их значений, рекомендации по выбору терапии (Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus). Так, при полученных значениях BSA d 10, PASI d 10 и DLQI d 10 степень псориаза оценивается как «лёгкая» и назначаются лишь топические лекарственные средства.

При BSA d 10 и PASI d 10, но DLQI > 10 (т.е. в ситуациях, когда заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни больного), при неэффективности наружного лечения назначается системная терапия.

Кроме того, необходимость в назначении системных препаратов при лёгкой степени псориаза возникает при поражении видимых окружающим участков тела, большей части кожи головы, гениталий, ладоней и/или подошв, поражении ногтевых пластин как минимум двух пальцев, при сопровождении заболевания биопсирующим зудом, а также при наличии отдельных устойчивых к топическим препаратам бляшек.

При показателях BSA > 10 или PASI > 10 и DLQI > 10 псориаз считается умеренным / тяжёлым, необходимо назначение системной терапии. Однако если BSA > 10 или PASI > 10, но DLQI d 10, указывая на слабое влияние заболевания на качество жизни, псориаз может быть определён как заболевание лёгкой степени тяжести.

Топическая терапия

При выборе топической терапии следует учитывать стадию заболевания. В прогрессирующей стадии необходимо исключить применение раздражающих препаратов и высоких концентраций действующих веществ, отдавая предпочтение кератопластическим и противовоспалительным средствам:

• ланолиновый крем;
• 5−10% нафталановый линимент или паста;
• 0,5−2% салициловая кислота;
• 3−5% паста АСД;
• фенол 1%;
• кортикостероидные мази;
• кремы;
• лосьоны;
• комбинированный препарат кальципотриол и бетаметазон;
• цинк пиритион активированный.

В стационарную и регрессирующую стадии псориаза назначают кератолитические мази или жирные пасты, содержащие 3−5% салициловой кислоты, 10−30% нафталана, 5−10% ихтиола, берёзового дегтя, серы, мочевины; кальципотриол, топические кортикостероиды.

При интенсивном зуде, а также с целью смягчения кожи назначают лечебные ванны с последующим применением питательных, увлажняющих, смягчающих средств.

Системная терапия

Выбор системной терапии определяется формой заболевания, распространённостью и тяжестью процесса, опытом лечащего врача, анамнезом пациента (успех или неудача назначенного ранее лечения), а также наличием сопутствующих заболеваний.

В России традиционно применяются дезинтоксикационная терапия (гемодез, полиоксидоний, реамберин, раствор натрия хлорида 0,9% и др.), гипосенсибилизирующие средства (растворы натрия тиосульфата 30%, кальция глюконата 10%, магния сульфата 25%), при наличии выраженного зуда назначаются антигистаминные лекарственные препараты (клемастин, мебгидролин, хлоропирамин и др.), гепатопротекторы (фосфолипиды эссенциальные и другие лекарственные средства).

Метотрексат является «золотым стандартом» в лечении псориаза, а также широко применяется в терапии псориатического артрита. Препарат относится к группе антиметаболитов, обладает противоопухолевым, цитостатическим, иммунодепрессивным действием. Основным ограничением в применении метотрексата является его гепатотоксичность.

Также ограничивают применение анемия, иммунодефицитные состояния, инфекционные заболевания, печёночная и почечная недостаточность и др. Препарат может назначаться перорально или внутримышечно. Еженедельная доза при псориазе, как правило, составляет 10−15 мг, максимальная еженедельная доза — 30 мг.

Перед началом лечения препарат должен быть назначен в тестовой дозе 2,5−5 мг для определения эффективности и безопасности применения у данного больного. Возможна комбинация низких доз метотрексата с узкополосной средневолновой фототерапией.

Метотрексат может быть рекомендован к применению в сочетании с биологическими агентами, системными глюкокортикостероидами — использование небольших дозировок снижает риск побочных эффектов и токсичности при сохранении высокой терапевтической эффективности лечения.

Назначения системных кортикостероидов при псориазе по возможности следует избегать, поскольку имеются данные об усугублении тяжести псориаза при последующих рецидивах, а также в силу многочисленных нежелательных побочных явлений. Показаниями к применению данной группы препаратов служат острые и крайне тяжёлые состояния, в частности псориатическая эритродермия, генерализованный пустулёзный псориаз, а также псориатический артрит.

Системные ретиноиды назначают при тяжёлых распространённых формах заболевания (в том числе тяжёлый распространённый бляшечный псориаз, псориатическая эритродермия, пустулёзный псориаз) при неэффективности других методов лечения. Ацитретин применяют по 10−50 мг 1 раз в сутки в течение 4−12 недель, возможна длительная поддерживающая терапия в низких дозировках.

Есть практика комбинаторного применения ретиноидов с циклоспорином, а также с фототерапией. Циклоспорин, относящийся к группе иммунодепрессантов, также используется в терапии псориаза в случаях упорного течения и недостаточного ответа на другие системные препараты.

Циклоспорин назначают в дозировке 2,5−5 мг/кг 1 раз в сутки коротким курсом в течение 6−12 недель, однако есть данные об эффективности и безопасности применения малых доз в течение длительного периода. Ограничивают применение артериальная гипертензия, тяжелое нарушение функции почек, злокачественные новообразования.

В ходе терапии необходимо контролировать показатели биохимического анализа крови, артериальное давление, функциональное состояние почек и печени. Препараты антицитокиновой терапии (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, устекинумаб, голимумаб и др.) — это белки, созданные методами генной инженерии, механизм действия которых заключается в присоединении к рецепторам Т-клеток и цитокинам, блокировании их активации и воспалительного каскада.

Данные препараты назначают при среднетяжёлом и тяжёлом псориазе, псориатическом артрите, неэффективности применяемой ранее терапии. Кроме того, своевременное назначение данной группы препаратов позволяет избежать развития тяжёлых, инвалидизирующих форм псориаза, в частности — тяжёлого псориатического артрита.

Однако следует учитывать риск повышенной чувствительности пациента к инфекциям и потенциальную вероятность малигнизации виду того, что указанные лекарственные средства являются иммуномодуляторами. Ограничивают применение таких препаратов злокачественные новообразования, тяжёлые иммунодефицитные состояния, демиелинизирующие заболевания нервной системы, сердечная недостаточность средней или тяжёлой степени, инфекции, беременность и лактация.

Хорошо зарекомендовал себя препарат «Апремиласт», в последнее время всё чаще использующийся в терапии среднетяжёлого и тяжёлого псориаза, а также псориатического артрита. Апремиласт представляет собой малую молекулу — ингибитор ФДЭ-4, который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы.

Применение препарата ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНО-α, ИЛ-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов, а также модуляции уровня некоторых противовоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-10. Согласно данным масштабных клинических исследований, терапия Апремиластом приводит к существенному улучшению симптомов псориатического артрита, улучшению функциональной активности, значительному улучшению у пациентов со средней и тяжёлой степенью псориаза.

Противопоказаниями к применению препарата являются беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции. С осторожностью препарат назначают пациентам с нарушениями психики или лицам, имеющим указанные нарушения в анамнезе.

Физиотерапия

Широкое применение при псориазе нашли физиотерапевтические методики. ПУВА-терапия — это сочетанное применение фотосенсибилизатора и длинноволновых ультрафиолетовых лучей с длиной волны 320−400 нм (УФ-А). Механизм действия методики основан на торможении пролиферации клеток за счёт угнетения синтеза белка и нуклеиновых кислот.

Кроме того, возможно имеют место иммуномодулирующий эффект, влияние на клеточное звено иммунитета кожи, нормализация его функционирования. Разработана методика комбинированного использования малых доз ретиноидов и фотохимиотерапии (репуватерапия). Активно применяется методика с наружным нанесением фотосенсибилизаторов (в частности 0,3% раствора аммифурина).

При селективной фототерапии используются аппараты, излучающие ультрафиолет широкополосного средневолнового диапазона (280−320 нм). Весьма эффективна общая и локальная терапия УФ Б-лучами 311 нм. Курс фототерапии составляет в среднем 20−30 процедур.

Разработаны комбинированные методики с применением УФ Б-излучения, в частности сочетание селективной фототерапии и узкополосной УФ Б-терапии (311 нм) с приёмом метотрексата и системных ретиноидов.

Абсолютными противопоказаниями для проведения ультрафиолетовой терапии являются генетические нарушения с повышенной светочувствительностью или повышенной вероятностью рака кожи, судорожные припадки в анамнезе, злокачественные опухоли (в том числе в анамнезе), атипичные (диспластические) невусы и ряд других состояний. Пациентам с так называемым «летним» псориазом данные методики следует назначать с осторожностью.

Системная терапия в сочетании с плазмаферезом

За рубежом при лечении псориаза, а также многих других дерматозов широкое применение нашли экстракорпоральные методы, в частности — мембранный плазмаферез, относящийся к методам эфферентной терапии, направленной на выведение из организма различных патологических продуктов.

В странах Европы и США плазмаферез входит в комплексную терапию дерматомиозита, склеродермии, буллёзных дерматозов, волчанки, хронической крапивницы, токсического эпидермального некролиза, гангренозной пиодермии, тяжёлого, не поддающегося лечению псориаза и др.

Для мембранного плазмафереза используются плоские и половолоконные фильтры с размером отверстий 0,2−0,77 mk, которые препятствуют прохождению клеток крови, в то время как плазма проходит свободно. Элиминации подлежат экзогенные токсины, иммунные комплексы, нормальные метаболиты.

При псориазе плазмаферез показан больным с эритродермией, а также пациентам с экссудативными проявлениями дерматоза; имеются данные об эффективности метода в качестве дополнительного лечения при псориатическом артрите. Курс лечения состоит из 3−10 процедур с интервалом 1−3 дня с удалением до 1000 мл плазмы (как правило, 300−800 мл) за одну процедуру.

Возможно разделение терапии на два этапа: на первом этапе проводят курс плазмафереза, а в последующем, при стабилизации патологического процесса и отсутствии свежих высыпаний, переходят ко второму этапу — назначению ультрафиолетового облучения, фотохимиотерапии, цитостатиков или синтетических ретиноидов.

Наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся изменениями показателей клинического и биохимического анализа крови, у пациента с тяжёлым, распространённым псориазом нередко ставит врача в затруднение при выборе терапии.

С одной стороны, такому больному в зависимости от формы заболевания могут быть показаны метотрексат, ароматические ретиноиды, системные глюкокортикостероиды, ПУВА-терапия. С другой стороны, назначение этих лекарственных средств и методик лечения не представляется возможным в силу наличия коморбидных расстройств. Таким образом, становится очевидной необходимость
поиска новых методик терапии и совершенствования подходов к лечению данной категории пациентов.

Автором совместно с профессором, доктором медицинских наук И. М. Корсунской (ЦТП ФХФ РАН, ГБУЗ «МНПЦДК ДЗМ») разработана методика
сочетанного применения процедур плазмафереза и инъекций препарата «Метотрексат» в комплексной терапии тяжёлых форм псориаза.

Было показано, что включение в комплексное лечение процедур плазмафереза способствует достоверно более выраженному снижению показателей биохимического анализа крови, в частности — печёночных трансаминаз, что даёт возможность назначить такие препараты, как ароматические ретиноиды, Метотрексат, ПУВА-терапию.

В комплексной терапии вульгарного псориаза тяжёлой степени целесообразно назначение процедур плазмафереза с интервалом в два дня (проведение процедур через два дня на третий), на курс четыре процедуры. В комплексном лечении экссудативного псориаза тяжёлой степени процедуры плазмафереза целесообразно назначать с интервалом в три дня, на курс 4−6 процедур.

В комплексной терапии псориатической эритродермии процедуры плазмафереза целесообразно проводить через день, на курс 4−6 процедур. После проведения 2−4 сеансов плазмафереза по вышеописанной схеме и нормализации печёночных трансаминаз, при отсутствии или недостаточном клиническом улучшении целесообразно дополнительное назначение инъекций препарата «Метотрексат» в низких дозировках.

Инъекции и процедуры плазмафереза необходимо выполнять еженедельно по следующей схеме: 10 мг Метотрексата вводится внутримышечно непосредственно после сеанса плазмафереза или на следующий день после него. Данная методика показала свою эффективность при комплексной оценке динамики клинических проявлений заболевания, индексов PASI, DLQI, а также анализе изменений цитокинового статуса и показателей биохимического анализа крови до и после проведённого лечения.

Анализ отдалённых результатов показал, что применение данной схемы терапии способствует снижению частоты обострений и удлинению клинической ремиссии заболевания. Внедрение методики в широкую клиническую практику в перспективе позволит значительно улучшить качество жизни пациентов и сократить сроки госпитализаци в дерматологическом стационаре.

Говоря о комбинированных методиках лечения псориаза в целом, следует отметить, что зачастую такой способ является «выходом из ситуации» при отсутствии возможности назначения того или иного метода лечения.

Сочетанное применение препаратов и методик лечения (безусловно, при возможности комбинированного назначения определённых лекарственных средств) позволяет снизить дозировку и, как следствие, нивелировать негативные эффекты применения ряда лекарственных препаратов, а также при сохраняющейся результативности лечения достичь клинического улучшения в более короткие сроки.