Организация деловых мероприятий
Н. Новгород, ул. Пушкина, 20, пом. 4
8 (831) 411-19-83

Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете 2-го типа

Вербовой А. Ф., Пашенцева А. В.
Ремедиум Приволжье, № 6 (174) 2019

Сахарный диабет (СД) — острая медико-социальная проблема современности. Рост численности больных позволил говорить о глобальной эпидемии диабета. По данным Международной федерации диабета (IDF), на 2017 год в мире насчитывают 425 млн больных СД. На долю СД 2-го типа приходится 90% случаев заболевания. Как показало масштабное российское эпидемиологическое исследование NATION, реальная численность пациентов с СД 2-го типа в РФ составляет не менее 8−9 млн человек (около 6% населения). 

Источник: http://p-72.ru/saxarnyj-diabet-prigovor-ili-obraz-zhizni/

Патогенез

Ключевым патогенетическим механизмом развития СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР). Причины инсулинорезистентности при СД 2-го типа гетерогенны. В ее развитии четко прослеживается наличие двух компонентов: генетического и приобретенного. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы.

У монозиготных близнецов, имеющих СД 2-го типа, инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД 2-го типа) при отсутствии соответствующих факторов внешней среды: избыточного калорийного питания и низкой физической активности.

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и, особенно, распределение жировой ткани, общее физическое состояние и тренированность организма, курение. Многие физиологические состояния предрасполагают к ИР: пубертат, беременность, пожилой возраст, ночной сон, гиподинамия.

В процессе эволюции, когда периоды насыщения чередовались с периодами голода, ИР изначально была механизмом адаптации. Это привело к значительной распространенности ИР в обществе: она выявляется у каждого четвертого практически здорового человека. Однако, на сегодняшний день при употреблении большого количества калорий, рафинированной пищи и гиподинамии наблюдается обратный эффект — развитие различных патологических состояний.

Наибольшее клиническое значение имеет нарушение чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. Печеночная инсулинорезистентность обусловлена тем, что инсулин не оказывает ингибирующего действия на глюконеогенез, в связи с чем продукция глюкозы клетками печени повышается.

В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности, нарушению их элиминации. Повышенный уровень свободных жирных кислот в крови приводит к аккумуляции липидов в островковых клетках поджелудочной железы, липотоксическому воздействию на E-клетки и, как следствие, нарушению их функции.

Инсулинорезистентность мышечной ткани связана с увеличением количества триглицеридов и изменением метаболизма свободных жирных кислот, вследствие чего в миоцитах происходит нарушение поступления и утилизации глюкозы. Жировая ткань в настоящее время расценивается как высокоактивный метаболический и эндокринный орган.

В ежедневном притоке пищевых жиров адипоциты выполняют роль буфера и оказывают эндокринные эффекты путем секреции различных адипокинов. Дисфункция жировой ткани при ожирении играет важную роль в процессе развития и/или прогрессирования инсулинорезистентности. Согласно существующим представлениям, более частое возникновение ИР при абдоминальном типе ожирения определяется морфофункциональными особенностями висцеральной жировой ткани.

Установлено, что интраабдоминальные адипоциты имеют большую плотность E-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность D2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Еще одним звеном в патогенезе инсулинорезистентности может являться нарушение секреции адипоцитокинов — веществ, вырабатываемых жировой тканью (лептин, адипонектин, резистин и др.).

Одним из важнейших эффектов адипокинов в настоящее время считается их патогенетическая роль в реализации системного воспаления, атерогенной дислипидемии и СД 2-го типа. Присущее ожирению состояние хронического медленно прогрессирующего воспаления является основой инсулинорезистентности и предопределяет развитие множества ассоциированных заболеваний.

Помимо своей этиологической роли в развитии СД 2-го типа, ИР является центральным звеном целого комплекса обменных нарушений, который кроме нарушения толерантности к глюкозе включает также абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, что принято обозначать как метаболический синдром.

Исследования последних лет активно указывают на связь между витамином D и избыточным весом, чувствительностью тканей к инсулину, снижением секреции инсулина E-клетками поджелудочной железы, нарушением углеводного обмена. Витамин D также рассматривается как предиктор развития метаболического синдрома и связан с высоким риском смертности.

Одним из механизмов этиопатогенетического воздействия витамина D на метаболический синдром является нормализация процессов воспаления. Выявлено, что кальцитриол подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и способствует увеличению числа Т-регуляторных клеток, экспрессирующих белок цитотоксических Т-лимфоцитов 4, вместе с адипонектином улучшает чувствительность тканей к инсулину.

Современные исследования отчетливо демонстрируют ухудшение утилизации глюкозы клетками в ответ на увеличение уровня альдостерона крови. Полагают, что в формировании инсулинорезистентности у лиц с избыточной массой тела и гиперальдостеронемией играет роль активация минералкортикоидных рецепторов жировой ткани.

Избыток альдостерона может приводить к чрезмерному синтезу коллагена и фиброзу в поджелудочной железе, печени, жировой ткани, мышцах, что влечет за собой как нарушение синтеза инсулина, так и ухудшение чувствительности его рецепторов, расположенных в вышеперечисленных органах.

Понимание ключевой роли ожирения и ИР в патогенезе нарушений, составляющих сущность метаболического синдрома, привело к тому, что в последнее время предложен новый термин «Diabesity», который на русский язык можно перевести как «диабетоожирение». Таким образом, сегодня практически уже сформирована внушительная доказательная база для утверждения, что ожирение является ключевым пусковым механизмом развития ИР и СД 2-го типа, которые при дальнейшем прогрессировании способствуют только взаимному отягощению друг друга. Гипергликемия и лежащая в основе развития СД 2-го типа инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции.

Инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии метаболических и сосудистых нарушений у больных с СД 2-го типа посредством воздействия на структурно-функциональное состояние миокарда, системное артериальное давление, что сопровождается повышением суммарного сердечно-сосудистого риска. Длительная инсулинорезистентность компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией. В дальнейшем этот механизм утрачивается и повышается продукция глюкозы печенью.

Как следствие, возникает повышение гликемии натощак. При СД 2-го типа, несмотря на пищевую нагрузку, продукция эндогенной глюкозы печенью продолжается, что в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина приводит к постпрандиальной гипергликемии. Инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия играют важнейшую роль в поражении сердечно-сосудистой системы при СД 2-го типа, а именно в процессах атерогенеза, развитии атеросклеротических заболеваний и диабетической кардиомиопатии.

В основе патогенетического лечения инсулинорезистентности лежат немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни.

Рекомендации по модификации образа жизни включают низкокалорийное питание антиатерогенной направленности с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500−600 ккал. Содержание жира должно составлять не более 25% от суточной калорийности рациона, в т. ч. насыщенных жиров — менее 7%, полиненасыщенных — до 10% и мононенасыщенных — менее 20%, холестерина — 200−300 мг, клетчатки — 20−25 г/сут.

При нарушениях углеводного обмена ограничивается прием простых углеводов и наполовину от привычного уменьшается потребление сложных. Рекомендуется снижение потребления соли до 5 г в день. Рекомендуемое начальное снижение массы тела должно составлять не менее 10% от исходной в течение года, поскольку только при таком уменьшении веса можно получить стойкое улучшение показателей факторов риска.

Функция транспортеров глюкозы увеличивается под влиянием инсулина и активной работы мышц, поэтому увеличение физической нагрузки при СД 2-го типа способствует снижению уровня глюкозы в крови за счет увеличения поглощения глюкозы мышцами. Физические нагрузки не только положительно влияют на показатели гликемии, способствуя утилизации глюкозы мышцами, но и улучшают жировой обмен, благотворно влияют на сердечно-сосудистую систему, вызывают положительные эмоции и помогают противостоять стрессовым ситуациям, приводят к снижению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

Физические нагрузки должны быть индивидуализированы с учетом возраста больного, осложнений СД и сопутствующих заболеваний. Пациентам с СД 2-го типа достаточно 30−45 минут ежедневной ходьбы 2−3 раза в день. Поощряется систематическая физическая нагрузка, которая соответствует возможностям пациента, его желаниям и стилю жизни.

Снижение массы тела и висцеральной жировой ткани сопровождается улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину и положительной динамикой сердечно-сосудистых факторов риска. Однако, соблюдение рекомендаций по изменению образа жизни требует устойчивой мотивации и больших усилий со стороны пациентов; постоянного участия врачей, диетологов, психотерапевтов, методистов по физкультуре, что, как правило, трудно осуществить на практике.

Терапия

Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий и должно проводиться параллельно. Основными группами препаратов, значимо влияющих на чувствительность тканей к инсулину, являются бигуаниды и тиазолидиндионы. Препарат из группы бигуанидов — метформин — устраняет инсулинорезистентность ткани печени, что проявляется снижением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.

Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину под влиянием метформина реализуется через ряд клеточных механизмов. Повышаются количество и аффинность рецепторов инсулина. Происходит стимуляция тирозинкиназной активности рецепторов инсулина, а также экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану.

В результате поглощение глюкозы органами — мишенями инсулина (печенью, мышечной и жировой тканями) увеличивается, усиливается синтез гликогена в печени. Метформин также способен влиять на жировой обмен. Повышение концентрации свободных жирных кислот наблюдается у большинства больных СД 2-го типа.

На фоне метформина окисление свободных жирных кислот уменьшается на 10−30%, что приводит к улучшению чувствительности тканей к инсулину и коррекции его секреции. В конце 90-х годов появилась принципиально новая группа препаратов — тиазолидиндионы. Лекарственные средства этой группы являются интетическими лигандами J-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARJ).

Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. По данным клинических исследований, пиоглитазон демонстрирует способность отдалять развитие СД и замедлять его прогрессирование благодаря уменьшению ИР, снижению секреции инсулина, протекции E-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен (в отличие от росиглитазона), при этом наблюдается повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение концентрации триглицеридов, индекса атерогенности.

Основной эффект тиазолидиндионов реализуется в жировой ткани, где они стимулируют деление адипоцитов подкожной клетчатки. Вновь сформированные адипоциты активно захватывают свободные жирные кислоты, приводя к значительному снижению их транспорта в клетки печени и скелетных мышц. Таким образом, уменьшается липотоксичность, что, в свою очередь, улучшает чувствительность этих тканей к инсулину.

Другим внутриклеточным эффектом активации PPARJ является усиление митохондриального окисления жиров в мышцах и печени, что также уменьшает ИР. Одним из наиболее перспективных направлений в терапии СД 2-го типа является использование препаратов из группы инкретинов — полипептидных гормонов, вырабатываемых в стенке кишечника и стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи.

Наиболее важными инкретинами являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, быстро разрушающиеся в кровотоке дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4). Помимо E-клеток поджелудочной железы ГПП-1 воздействует на ряд других органов и тканей, где имеются рецепторы к нему.

В экспериментальных исследованиях было выявлено, что ГПП-1 способствует увеличению транспорта глюкозы в гладкомышечные клетки и инсулинозависимому поглощению глюкозы адипоцитами. Глюкагоноподобный пептид-1 оказывает влияние на глюкозозависимую супрессию глюкагона и ИР на уровне печени.

Кроме того, ГПП-1 оказывает прямое и опосредованное регулирующее действие через центральную нервную систему на пищевое поведение. Стимуляция рецепторов ГПП-1 на уровне ядер гипоталамуса снижает аппетит, усиливает чувство насыщения, что способствует уменьшению потребления пищи.

В результате снижается масса тела пациента и происходит уменьшение депо висцерального жира, что приводит к уменьшению инсулинорезистентности. Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа (SGLT2) — относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. Угнетение SGLT2 в проксимальном канальце почек снижает реабсорбцию глюкозы и стимулирует глюкозурию.

Увеличение экскреции глюкозы помимо снижения уровня HbA1c приводит к потере 200−300 ккал/сут. и снижению массы тела на 2−3 кг за счет жировой ткани как из подкожного, так и из висцерального депо. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что глюкозурия, вызываемая ингибиторами SGLT2, также опосредованно способствует улучшению секреции инсулина E-клетками и чувствительности периферических тканей к инсулину вследствие устранения фактора глюкозотоксичности и снижения массы жировой ткани.

Субетта — комплексный препарат, созданный на основе антител к E-субъединице рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе в релиз-активной форме. Изменяя конформацию E-субъединицы инсулинового рецептора, препарат активирует его: повышает соотношение активированных форм E-субъединиц инсулинового рецептора к общим формам и продукцию адипонектина адипоцитами, стимулирует индуцированный инсулином захват глюкозы клетками мышечной ткани.

Доказано, что Субетта повышает соотношение фосфорилированных форм E-субъединиц инсулинового рецептора к общему числу E-субъединиц. Это приводит к восстановлению чувствительности рецептора как к эндогенному, так и к экзогенному инсулину. Также, согласно исследованиям на культуре клеток, препарат Субетта существенно повышает чувствительность тканей к инсулину посредством стимулирования переноса глюкозы траспортерами GLUT-4 в миоциты.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), механизм действия которых основан на их способности благодаря блокаде АПФ тормозить превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, являются препаратами выбора в лечении больных с метаболическим синдромом.

Патогенетическое действие ИАПФ, снижающее активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к снижению инсулинорезистентности. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему на тканевом уровне, имеют аналогичные ИАПФ гемодинамические и метаболические свойства. К их дополнительным преимуществам относится способность к блокированию симпатической активности.

Доказана эффективность БРА в уменьшении ИР, а также улучшении показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. В экспериментальных исследованиях на животных ИАПФ и БРА достоверно снижали инсулинорезистентность и уровень гликемии, активировали захват глюкозы периферическими тканями и увеличивали экспрессию транспортера глюкозы GLUT-4 в жировой ткани, сердечной мышце и скелетной мускулатуре.

В настоящее время имеется множество исследований, доказывающих эффективность влияния на ИР моксонидина — препарата из группы агонистов имидазолиновых рецепторов. Эти рецепторы участвуют в центральной регуляции тонуса симпатической нервной системы. Имидазолиновые рецепторы 1-го типа локализуются в центральной нервной системе в ядрах ретикулярной формации и участвуют в механизме отрицательной обратной связи.

Моксонидин посредством воздействия на имидазолиновые рецепторы устраняет гиперактивность симпатической нервной системы и снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это в свою очередь приводит к снижению гидролиза жиров и содержания свободных жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и усилению переноса и метаболизма глюкозы; все это в конечном итоге приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровней триглицеридов, повышению уровня липопротеидов высокой плотности.

Сопоставление влияния моксонидина и метформина на ИР (в исследовании ALMAZ) показало, что они обладают приблизительно одинаковым влиянием на этот показатель. При всем многообразии консервативных методов лечения СД 2-го типа его сочетание с выраженным, а часто морбидным ожирением представляет серьезную терапевтическую проблему.

ИР, лежащая в основе СД 2-го типа, прогрессирует соответственно росту объема жировой ткани, в то время как сахароснижающий потенциал и традиционных, и новых препаратов ограничен. В 2017 году в российские Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом был включен раздел хирургического лечения СД 2-го типа, где больным с выраженным ожирением рекомендуются бариатрические оперативные вмешательства при наличии сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых заболеваний, поражений суставов, ассоциированных психологических проблем) в отсутствие эффекта от консервативных методов лечения. Оперативные вмешательства при ожирении вызывают кардинальные и многообразные изменения в организме, далеко выходящие за рамки только снижения массы тела, что позволило сформулировать концепцию «метаболической» хирургии, т. е. хирургии, направленной на восстановление всей системы метаболизма.

Заключение

Таким образом, ИР является физиологическим механизмом, защищающим организм от воздействия различных стрессовых факторов. Однако при наличии генетической предрасположенности и факторов риска ИР приобретает патологическую направленность, принимая участие в патогенезе СД 2-го типа и других заболеваний. Решение этой проблемы требует повышения эффективности сахароснижающей терапии, в которой большое значение имеет применение лекарственных средств, воздействующих на инсулинорезистентность.

Авторы
Вербовой
Андрей Феликсович
д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» МЗ РФ (Самара)
Пашенцева
Анна Владимировна
к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» МЗ РФ (Самара)
Подписка на новые материалы
Смотрите также
Эндокринология когнитивных расстройств: возможности менопаузальной гормональной терапии

Ремедиум Приволжье, № 7 (175) 2019
КонсилиумАкушерство и гинекологияЭндокринология
Результаты исследования DiRECT: патофизиологический подход — основа достижения ремиссии сахарного диабета 2-го типа
Аметов А. С., Доскина Е. В.
Ремедиум Приволжье, № 6 (174) 2019
КонсилиумЭндокринология
Сахарный диабет и госпитальная летальность при инфаркте миокарда. Данные госпитального регистра острого коронарного синдрома
Ботова С. Н., Бушуева А. В., Починка И. Г., Стронгин Л. Г.
Медицинский альманах, № 4 (55) 2018
КардиологияТерапияЭндокринология
Терапия Трулисити: приближаемся ли мы к идеалу препарата для лечения СД 2-го типа
Редакт. Медиаль
Ремедиум Приволжье, № 6 (165) 2018
ТерапияФармацияЭндокринология
Актуальные вопросы управления сахарным диабетом в пожилом и старческом возрасте
Дудинская Е. Н., Ткачева О. Н.
Ремедиум Приволжье, № 6 (165) 2018
ГериатрияТерапияЭндокринология