Организация деловых мероприятий
Н. Новгород, ул. Пушкина, 20, пом. 4
8 (831) 411-19-83

Атопия и терапия антигистаминными препаратами при аллергических заболеваниях

Шабанов Д. В.
Ремедиум Приволжье, № 7 (175) 2019

Распространенность аллергических заболеваний (АЗ) ежегодно увеличивается во всех странах. По данным эпидемиологических исследований, в Европе частота АЗ составляет 10−30% среди городского и сельского населения, а первые симптомы регистрируются у 40−50%, причем в некоторых экологически неблагоприятных районах их распространенность достигает 60%. 

Источник: https://zazhyve.stb.ua/ru/2016/09/16/kak-opredelit-allergiyu-na-efirnye-masla/

По данным ФГБУ «ГНЦ „Институт иммунологии“» ФМБА России, распространенность АЗ в разных регионах России составляет 19−40% среди взрослого населения и свыше 27% среди детей и подростков, при этом у 15−20% больных с атопией заболевания пpотекают в более тяжелой форме, что имеет серьезные последствия для пpактического здравоохранения.

Рассматривая проблему АЗ, важным аспектом является понятие атопии. Атопия — это индивидуальная или семейная предрасположенность к выработке IgE-антител в ответ на малые дозы аллергенов, обычно протеинов, и к развитию таких симптомов, как астма, риноконъюнктивит или экзема (дерматит).

Термин «атопия» был предложен A. F. Coca и R. A. Cooke в 20-х годах прошлого века для обозначения семейных случаев бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита (АР) и атопического дерматита (АтД), или экземы. Наследственный характер атопии свидетельствует о роли генетических факторов в его детерминации.

Многочисленные данные, полученные в близнецовых и эпидемиологических исследованиях, однозначно указывают на генетическую предрасположенность к атопии, а современные геномные работы конкретизируют, какие именно наследственные факторы имеют для этого наибольшее значение.

Однако, наличие генетической предрасположенности не всегда приводит к развитию заболевания, реализация генетических факторов осуществляется под действием факторов окружающей среды (ФОС) и других экзогенных стимулов, чаще всего это аллергенное воздействие. Развитию атопических заболеваний также способствуют стрессы, хроническая усталость, экзогенные интоксикации.

Таким образом, АЗ — это заболевания с аддитивно-полигенным типом наследования с пороговым эффектом, при котором клиническая картина болезни проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигается или превышает пороговое значение. Наибольшее значение в реализации клинических проявлений АЗ принадлежит различным медиаторам воспаления.

В настоящее время изучено более 200 медиаторов аллергии, наиболее активным из которых является гистамин. У здорового человека гистамин находится в неактивном состоянии в гранулах внутри эффекторных клеток (тучных клеток и базофилов). При воздействии на эффекторные клетки, чаще всего это контакт с аллергеном, происходят активация и дегрануляция этих клеток, высвобождается гистамин, что приводит к возникновению симптомов аллергического воспаления: отека, покраснения, сыпи, кашля, насморка, спазма бронхов, снижения артериального давления и т. д.

Гистамин обладает широким спектром биологической активности, реализуемой путем активации клеточных поверхностных специфических рецепторов. Помимо основных эффекторных клеток, гистамин также присутствует в тромбоцитах, слизистой оболочке желудка, эндотелиальных клетках и нейронах головного мозга.

Действие гистамина проявляется не только при аллергии, а при любом состоянии, сопровождающемся дегрануляцией эффекторных клеток (инфекционные процессы, физическое и химическое воздействие). Гистамин обладает выраженным гипотензивным действием и представляет собой важный биохимический медиатор при всех клинических симптомах воспаления различного генеза.

Поэтому антагонисты этого медиатора были, есть и останутся важнейшими и наиболее востребованными фармакологическими средствами. В 1966 году была доказана гетерогенность гистаминовых рецепторов. В настоящее время известно четыре типа гистаминовых рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4), относящихся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белками, так называемых G-proteincoupled receptors — GPCRs.

Стимуляция Н1-рецепторов приводит к высвобождению гистамина и к реализации симптомов воспаления, преимущественно аллергического генеза. Активация Н2-рецепторов способствует повышению секреции и кислотности желудочного сока.

Н3-рецепторы представлены преимущественно в органах центральной нервной системы, выполняют функцию чувствительных к гистамину пресинаптических рецепторов в головном мозге, регулируют синтез гистамина из пресинаптических нервных окончаний. В недавнее время был идентифицирован новый класс гистаминовых рецепторов, экспрессируемых преимущественно на моноцитах и гранулоцитах — Н4, представленный в костном мозге, тимусе, селезенке, легких, печени, кишечнике.

Антигистаминные препараты

В клинической практике используют три основные группы антигистаминных препаратов:

  1. Н1-антигистаминные препараты.
  2. Препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин.
  3. Препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток.

Антигистаминные препараты (антагонисты Н1-рецепторов) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, обеспечивающую противогистаминовую активность.

Действие Н1-антигистаминных препаратов (АГП) реализуется посредством связывания с рецепторами гистамина на клетках разных тканей. Имея структурную схожесть с гистамином, они конкурентно блокируют Н1-рецепторы и, таким образом, нивелируют эффект основного медиатора аллергии на клетки-мишени.

Согласно рекомендациями ВОЗ, «идеальное» антигистаминное средство должно отвечать следующим требованиям:

  • иметь высокую антигистаминную активность;
  • быстрое начало действия, длительность действия, позволяющую принимать препарат 1 раз в сутки;,
  • иметь минимум побочных эффектов (отсутствие кумуляции);
  • минимальный риск возникновения толерантности;
  • быть метаболически инертным (отсутствие взаимодействия системой цитохромов Р450).

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены два поколения АГП (таблица).

Основные представители I и II поколения АГП (таблица)

МНН Торговое название
I поколение АГП
Дифенгидрамин Бетадрин, Димедрол, Полинадим
Клемастин Тавегил
Прометазин Пипольфен
Хлоропирамин Супрастин
Сехифенадин Гистафен
Диметинден Фенистил
Хифенадин Фенкарол
Мебгидролин Диазолин
Ципрогептадин Перитол
II поколение АГП «метаболизируемые»
Лоратадин Кларитин, Кларготил, Кларисенс, Кларотадин, Ломилан, Лорагексал, Лоратадин, Тирлор
Эбастин Кестин
Биластин Никсар
Азеластин Аллергодил
Акривастин Семпрекс
II поколение АГП «активные метаболиты»
Цетиризин Зиртек, Аллертек, Зестринал, Зодак, Летизен, Парлазин, Цетиринакс, Цетрин
Дезлоратадин Эриус, Дезал, Лордестин
Фексофенадин Телфаст, Фексадин, Аллерга, Гифаст, Фексофаст
Левоцетиризин Ксизал, Супрастинекс, Алерон, Аллервей

АГП I поколения

Большинство из них были синтезированы в 40-х годах прошлого века и с успехом применяются в настоящее время. Антигистаминные препараты I поколения обладают высокой липофильностью и поэтому легко проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость, утомляемость, головокружение, головную боль, нарушение координации движений, снижение внимания и памяти.

Все эти эффекты усиливаются при совместном применении с алкоголем или седативными средствами. При приеме большинства АГП I поколения наиболее часто отмечается седативный эффект, однако, возможно и парадоксальное возбуждение, особенно при применении высоких доз, у детей и в пожилом возрасте.

К особенностям этой группы препаратов можно отнести короткую продолжительность терапевтического действия — от 1,5 до 6 часов, неполное связывание с Н1-рецепторами (30%), что обусловливает высокие терапевтические дозы и высокую кратность приема этих препаратов, а также быстрое развитие тахифилаксии к ним.

Еще одним недостатком АГП I поколения является низкая избирательность действия: помимо Н1-рецепторов, они блокируют и рецепторы других типов: М-холинорецепторы, D-адренорецепторы, серотониновые, брадикининовые рецепторы. За счет блокады М-холинорецепторов они способствуют увеличению вязкости мокроты и усиливают бронхоспазм, поэтому противопоказаны у пациентов с бронхиальной астмой.

Кроме того, они могут:

  • способствовать повышению внутриглазного давления;
  • нарушать мочеиспускание;
  • повышать частоту сердечных сокращений;
  • вызывать боль в желудке, запоры, тошноту, рвоту;
  • увеличивать массу тела.

Однако несмотря на выраженные недостатки АГП I поколения, существуют и значимые преимущества, а именно наличие инъекционных форм, которые незаменимы в случае оказания экстренной помощи. Но важно помнить, что при анафилактических реакциях парентеральное введение АГП I поколения (прометазина, дифенилгидрамина) может усиливать гипотонию в виду альфа-адреноблокирующей активности. Кроме того, некоторые АГП I поколения обладают противорвотным, противотревожным действиями, эффективны при укачивании, что расширяет возможности их применения.

Наличие инъекционных форм данных лекарственных средств оставляет им место для использования в острых и неотложных ситуациях. Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; некоторые АГП I поколения разрешены к применению у детей с 1-го месяца жизни.

Они оказывают влияние на объем назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Однако эти препараты нарушают реологические свойства слизи за счет этого же атропиноподобного эффекта и могут затруднять отхождение мокроты, что негативно при наличии кашля. Ципрогептадин и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной антисеротониновой активностью. Диментидена малеат (Фенистил) дополнительно угнетает действие других медиаторов аллергии.

АГП II поколения

Антигистаминные препараты II поколения имеют высокое сродство к Н1-рецепторам, быстрое начало действия, длительность эффекта до 24 часов, высокую избирательность действия. Эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому практически не вызывают сонливости.

Кроме того, современные антигистаминные средства обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами:

  • они стабилизируют мембрану тучных клеток;
  • уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1);
  • подавляют индуцированное эозинофилами выделение ИЛ-8, ГМ-КСФ и sICAM-1 из эпителиальных клеток;
  • снижают выраженность аллергениндуцированного бронхоспазма;
  • уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности, поэтому они более эффективны, чем препараты I поколения при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления.

АГП II поколения представлены двумя подгруппами (таблица). К первой относятся «метаболизируемые» антигистаминные препараты II поколения, которые оказывают терапевтический эффект только после прохождения метаболизма в печени изоферментом CYP 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений.

К ним относятся: акривастин, цетиризин, азеластин, олопатадин, лоратадин, рупатадин, мизоластин, эбастин, биластин, бепотастин, терфенадин, хифенадин, левокабастин, астемизол. Вторая подгруппа представлена «активными метаболитами» — АГП II поколения, которые поступают в организм сразу в виде активного вещества (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин).

Появление «активных метаболитов» в группе АГП II поколения обусловлено значительной вариабельностью экспрессии фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, поэтому метаболизм препаратов у разных людей может значительно отличаться. Это связано как с генетическими особенностями, так и обусловлено патологией печени или одновременным приемом некоторых препаратов (макролиды — эритромицин, кларитромицин; противогрибковые препараты группы имидазола и др.), различных продуктов или употреблением алкоголя, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Индивидуальной вариабельностью метаболизма может быть объяснена различная эффективность «метаболизируемых» препаратов у разных лиц. При недостаточном метаболизме также возрастает риск побочных токсических эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала QT и нарушение желудочкового ритма).

В результате основными факторами риска при приеме АГП II поколения из подгруппы «метабилизируемых» препаратов являются передозировка, нарушение функции печени, злоупотребление алкоголем, прием антибиотиков (макролидов), противогрибковых препаратов. Факторами риска удлинения интервала QT являются электролитные нарушения, заболевания сердца, прием противоаритмических препаратов, психотропных препаратов.

«Активные метаболиты» обладают более высоким профилем безопасности. Преимущества «активных метаболитов», прием которых не сопровождается дополнительной нагрузкой на печень, очевидны: быстрота и предсказуемость развития эффекта, возможность совместного приeма с различными ЛС и пищевыми продуктами, подвергающимися метаболизму с участием цитохрома P450, поэтому их применение является предпочтительным.

В результате изложенного, при необходимости назначения АГП врач должен учесть временной интервал наступления эффекта, возрастной аспект, безопасность препарата при наличии коморбидной патологии, продолжительность терапии. Преимуществами антигистаминных препаратов I поколения являются: длительный опыт (более 70 лет) применения, хорошая изученность, возможность дозированного применения их у детей грудного возраста (для диметиндена малеата), при острых аллергических реакциях.

Антигистаминные средства II поколения не только препятствуют развитию эффектов гистамина, но и ингибируют простагландины, триптазу, лейкотриены, интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13), фактор некроза опухоли-D, тормозят выделение провоспалительных хемокинов, подавляют адгезию и хемотаксис эозинофилов, IgEобусловленную активацию базофилов.

Благодаря собственно антиаллергическому действию антигистаминные средства II поколения эффективны как в ранней, так и в поздней фазе аллергии, что значительно расширяет область их клинического применения (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит).

Важно, что длительный прием данных лекарственных средств улучшает качество жизни пациента и не вызывает развития «тахифилаксии». Применение антигистаминных препаратов II поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления.

К таким заболеваниям относятся:

  • круглогодичный ринит;
  • аллергический ринит;
  • сезонный аллергический ринит или риноконъюнктивит с продолжительностью сезонных обострений более двух недель;
  • хроническая крапивница;
  • атопический дерматит;
  • аллергический контактный дерматит.

Заключение

Таким образом, непрерывный рост аллергопатологии, увеличение частоты атопии у пациентов, появление тяжелых, резистентных к стандартной терапии форм приводят к необходимости назначения лекарственных средств, имеющих высокий профиль безопасности наряду с высокой эффективностью, отвечающих всем критериям доказательной медицины.

Одной из важных составляющих терапии аллергических заболеваний являются антигистаминные препараты. При подборе лекарственной терапии выбор препарата должен проводиться с учетом потребностей и возможностей пациента, а также доказательной базы конкретного препарата.

Пациенты с атопией — чаще всего сложные больные, требующие тщательного наблюдения и более интенсивного лечения для достижения контроля над заболеванием. Выбор антигистаминных препаратов определяется особенностями клинического течения аллергического заболевания, наличием сопутствующей патологии, профилем безопасности и возрастом больного.

Авторы
Шабанов
Дмитрий Владимирович
врач аллерголог-иммунолог, врач КЛД, н.с. лаборатории молекулярных механизмов аллергии ФГБУ «Государственный научный центр „Институт иммунологии“» ФМБА России (Москва)
Подписка на новые материалы
Смотрите также
Приветствуем ВАС на нашем ОБНОВЛЯЕМОМ сайте MEDIALNN.ru