Комплексная оценка эффективности биоаналогов интерферона бета в лечении пациентов с рассеянным склерозом
Ремедиум Приволжье, № 8 (176) 2019
Рассеянный склероз (РС) остается актуальной проблемой, поскольку является одной из самых частых неврологических причин инвалидизации у пациентов молодого возраста. За последние десятилетия разработаны и внедрены в клиническую практику средства патогенетической терапии РС — так называемые «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС). В настоящее время доступно множество ПИТРС различных фармакологических групп.
Тем не менее интерфероны бета, которые исторически были первыми ПИТРС, внедренными в клиническую практику, по-прежнему относятся к средствам I линии лечения РС и остаются одними из наиболее часто применяемых. ПИТРС позволяют изменить прогноз РС в лучшую сторону у большинства пациентов, но только при адекватном применении. Последнее, в том числе, подразумевает оценку эффективности терапии с целью своевременного принятия решения о смене ПИТРС в случае, если препарат оказывается неэффективным.
В настоящее время доминирует точка зрения, что использование классических показателей эффективности терапии ПИТРС, таких как снижение частоты обострений РС, отсутствие клинического прогрессирования заболевания, является недостаточным и необходимо дополнять их результатами МРТ, такими как отсутствие новых очагов на Т2-взвешенных изображениях, контрастируемых очагов, что и лежит в основе концепции NEDA-3 («no evidence of disease activity», «отсутствие очевидной активности заболевания»).
Эффективность и безопасность оригинальных интерферонов бета хорошо изучена, однако аналогичные данные про их биоаналоги ограничены. В этой связи целью работы явилось исследование эффективности в соответствии с критериями NEDA-3 и безопасности биоаналогов интерферонов бета, доступных в РФ, у пациентов с РС.
Таблица 1. Основные демографические и клинические характеристики пациентов
| Группа 1 (n = 109) |
Группа 2 (n = 95) |
Группа 3 (n = 108) |
Группа 4 (n = 83) |
|
|---|---|---|---|---|
| Препарат | СинноВекс | Инфибета | Интерферон бета-1b | Генфаксон-44 |
| Кол-во женщин/мужчин (%) | 81/28 (74/26) | 79/16 (83/17) | 70/38 (65/25) | 55/28 (66/34) |
| Средний возраст, лет [M (SD)**] | 33,6 (8,6)*2−4 | 39,4 (12,1)*1 | 41,2 (11,5)*1 | 40,4 (11,6)*1 |
| Течение РС: ремитирующее /вторично-прогрессирующее (%) | 109/0 (100/0)*2−4 | 46/49 (28/52)*1 | 59/49 (55/45)*1 | 53/30 (63/37)*1 |
| Средний возраст дебюта РС, лет [M (SD)] | 26,5 (8,2)*1−3 | 28,4 (9,4)*4 | 29,9 (9,3)*4,5 | 31,8 (8,9)*4,5 |
| Продолжительность РС, на начало терапии ПИТР, мес. [Me (LQ;UQ)] | 24 (12;72)*2,3 | 96 (24;180)*1,4 | 78 (18;144)*1 | 48 (12;96)*2 |
| EDSS, баллы [Me (LQ;UQ)] | 2 [1,5;2]*2−4 | 4[2;5]*1,3 | 3,5 [2,5;4,5]*1 | 3[2;4,5]*1,2 |
| Предшествующая терапия ПИТРС, % | 53 (49) | 63 (66) | 56 (52) | 27 (57) |
Примечания: *1, 2, 3, 4 — статистически значимые различия с группами 1−4 соответственно. [M (SD)]: M — среднее, SD — стандартное отклонение; Me (LQ; UQ)]: Me — медиана, LQ, UQ — нижний и верхний квартиль
Пациенты и методы
Исследование было проведено в Республиканском клиническом неврологическом центре (г. Казань) в 2015—2017 гг. Данные были получены в ходе диспансерного наблюдения за пациентами с РС (диагноз выставлен в соответствии с критериями МакДональда 2010), получавшими лечение интерферонами бета, в том числе интерфероном бета-1а 30 мкг («СинноВексом», группа 1, n = 109), интерферонами бета-1b («Инфибета», группа 2, n = 95, и «Интерфероном бета-1b», группа 3, n = 108), интерфероном бета-1а 44 мкг («Генфаксоном-44», группа 4, n = 83).
Назначение интерферонов бета и диспансерное наблюдение за пациентами проводили в соответствии с существующими стандартами ведения больных РС. Пациентов осматривали не реже 1 раза в 3 мес., оценивали неврологический статус, оценку по расширенной шкале инвалидизации (EDSS), наличие обострений и прогрессирования заболевания, наличие и выраженность нежелательных явлений.
Степень выраженности нежелательных явлений оценивали в соответствии с общей терминологией критериев нежелательных явлений (CTCAE 4.0.3). Для оценки субклинической активности РС фиксировали появление новых (или увеличение ранее существовавших) Т2 очагов и наличие контрастируемых Т1 очагов на МРТ головного мозга, выполненных через 12 мес. (± 3 мес.) и 24 мес. (± 3 мес.) после начала терапии ПИТРС, относительно базового МРТ (выполненного за 0−3 мес. до начала применения ПИТРС). Статистический анализ данных проводили с помощью программного обеспечения Excel из пакета MS Office 2003.
Результаты и их обсуждение
Основные демографические и клинические данные пациентов в группах представлены в табл. 1. У всех пациентов группы 1 течение РС было ремитирующим, в группах 2−4 также были пациенты с вторично-прогрессирующим течением РС. Вследствие этого средний возраст, продолжительность заболевания и медиана EDSS у пациентов группы 1 были ниже.
По половому составу группы значимо не отличались, то же самое касается частоты предшествующей терапии другими ПИТРС. Данные о клинической эффективности интерферонов бета суммированы в таблице 2. Исходная среднегодовая частота обострений (СГЧО) в группах была сопоставимой. Через 12 и 24 мес. СГЧО статистически значимо снизилась во всех группах, межгрупповых различий выявлено не было.
| СГЧО, М±m** | Количество пациентов без обострений / прогрессирования, абс. (%)** |
||||
|---|---|---|---|---|---|
| До лечения | Через 12 мес. | Через 24 мес. | Через 12 мес. | Через 24 мес. | |
| Группа 1 (n = 109) | 1,43±0,08 | 0,58±0,07 (n = 109)* | 055 (0,06) (n = 78)* |
58(53)*/88(81) (n = 109) | 55(70)*/54(69) (n = 78) |
| Группа 2 (n = 95 | 1,37±0,11 | 0,48±0,07 (n = 86)* | 0,37±0,06 (n = 59) | 51(59)*/54(63) (n = 86) | 37(62)*/31(53) (n = 59) |
| Группа 3 (n = 108) | 1,50±0,09 | 0,04±0,07 (n = 104)* | 0,39±0,09 (n = 72)* | 70(67)*/69(66) (n = 104) | 55(76)*/36(50) (n = 72) |
| Группа 4 (n = 83) | 1,47±0,10 | 0,49±0,07 (n = 71)* | 0,43±0,08 (n = 55)* | 40(56)/47(66) (n = 71) | 33(60)*/28(51) (n = 55) |
Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с базовым значением; ** - в скобках указано количество пациентов, достигших данной точки анализа
Количество пациентов без обострений через 12 и 24 мес. также значимо не различалось. Частота нарастания неврологического дефицита была ниже в группе 1. Данные о МРТ-активности РС в группах представлены в таблице 3. Количество пациентов без признаков МРТ-активности через 12 мес. терапии варьировало от 47 до 61% и от 27 до 46% через 24 мес., различия, впрочем, не достигли уровня статистической значимости. Количество пациентов, соответствующих критериям NEDA-3, составляло в группах от 23 до 32% через 12 мес. и от 19 до 27% через 24 мес., межгрупповые различия отсутствовали.
| Количество пациентов без МРТ признаков активности РС, абс. (%) | Количество пациентов, соответствующих критериям NEDS-3, абс. (%) | |||
|---|---|---|---|---|
| Через 12 мес. лечения | Через 24 мес. лечения | Через 12 мес. лечения | Через 24 мес. лечения | |
| Группа 1 | 22(47) (n = 47) | 12(27) (n = 43) | 11(23) (n = 47) | 8(19) (n = 43) |
| Группа 2 | 17(61) (n = 28) | 12(46) (n = 26) | 9(32) (n = 28) | 7 (27) (n = 26) |
| Группа 3 | 13(48) (n = 27) | 7(44) (n = 16) | 7(26) (n = 27) | 4(25) (n = 16) |
| Группа 4 | 19(58) (n = 33) | 12(41) (n = 29) | 9(27) (n = 33) | 7(24) (n = 29) |
Примечание: в скобках указано количество пациентов, достигших данной точки анализа и у которых были доступны пригодные для анализа результаты МРТ.
Наиболее частым нежелательным явлением при терапии интерферонами бета был гриппоподобный синдром. Частота легкого транзиторного (до 6 мес. от начал терапии) гриппоподобного синдрома в группах 2−4 была сопоставимой — 54, 59 и 65%, в группе 1 она была статистически значимо ниже — 38%.
Стойкий (более 6 мес.) и/или выраженный гриппоподобный синдром значимо реже наблюдали в группах 1 и 2 (8 и 12% соответственно) по сравнению с группами 3 и 4 (28 и 30% соответственно). Местные реакции (легкой или умеренной выраженности) статистически значимо реже наблюдали в группах 1 и 2 (22 и 27% соответственно) по сравнению с группой 4 (82%), в группе 3 их частота была промежуточной (40%).
Выводы
Эффективность исследованных биоаналогов интерферонов бета как по традиционным критериям (СГЧО, частота прогрессирования), так и по критериям NEDA-3 в целом соответствует ожидаемой для данной группы препаратов и сопоставима с литературными данными об эффективности оригинальных интерферонов бета.
Прямое сравнение эффективности различных биоаналогов в рамках данного исследования невозможно из-за клинической неоднородности групп, в первую очередь вследствие наличия в группах, получавших интерфероны бета-1b и интерферон бета-1а 44 мкг, пациентов с вторично-прогрессирующим РС, в то время как интерферон бета-1а 30 мкг получали пациенты только с ремитирующим РС. В то же время последний препарат по полученным данным характеризовался наилучшей переносимостью в плане частоты и выраженности гриппоподобного синдрома и местных реакций.
Первоисточник: журнал «Медицинский альманах», № 5 (56), октябрь, 2018