Фибрилляция предсердий у больных с хронической болезнью почек

doi.org/10.21145/2686−8113−2020−3−20−23
Atrial fibrillation in patients with chronic kidney disease
Zubeeva G.N.

Нарушения ритма сердца являются ведущим разделом кардиологии благодаря высокой частоте различных аритмий, тяжести гемодинамических нарушений, инвалидизации пациентов, ухудшению прогноза. Из всех аритмий особое место занимает фибрилляция предсердий (ФП). Это связано с часто сопутствующими гемодинамическими нарушениями, жизнеугрожающими осложнениями и самой высокой распространенностью в популяции пациентов. 

По статистическим данным число пациентов с ФП в России составляет 1% от населения (1,4 мл. чел), однако размеры популяции могут быть недооценены, поскольку у части пациентов ФП не диагностируется по разным причинам.

Поэтому распространенность ФП можно оценить как 2% от населения России (2,8 млн чел.). Так, у 45% больных ФП выявляется случайно. А у больных с пароксизмальной формой ФП соотношение бессимптомных и симптоматических эпизодов составляет 1:12. С возрастом число пациентов с ФП увеличивается. Согласно исследованию Rotterdam (2006 г.), ФП чаще страдают пожилые пациенты (рис. 1).

И в связи со старением популяции ожидается увеличение распространенности ФП. Так, по данным исследования ATRIA, прогнозируется увеличение встречаемости ФП в мире к 2050 г. в 2 раза.

Основными прогностически неблагоприятными факторами, связанными с ФП, являются развитие и (или) прогрессирование сердечной недостаточности, угрозы развития тромбоэмболических осложнений (в первую очередь, ишемических инсультов).

По результатам Фремингенского исследования (1991), в котором принимали участие 5070 пациентов, риск ишемического инсульта у пациентов с ФП увеличен в 4,8 раза по сравнению с общей популяцией. Причем ФП увеличивает риск не только первичного, но и повторного инсульта (рис. 2).

Вместе с тем наличие ФП способствует развитию хронической болезни почек (ХБП). По данным российского регистра РЕКВАЗА (Лукьянов М. М. и др., 2014), почти у половины пациентов с ФП имеется почечная патология. В то же время у пациентов с нарушениями функции почек чаще встречается ФП (Bansal N. et al., 2017; Soliman E. J. et al., 2010).

Как известно, хроническая болезнь почек является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. При этом заболевании сердца и почек имеются общие «традиционные» факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия и др.), а при их сочетании действуют и «нетрадиционные» почечные факторы (гипергидратация, анемия, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, системное воспаление и гиперкоагуляция), которые также могут оказывать влияние на риск развития и патогенез сердечно-сосудистых заболеваний.

На основании национальных рекомендаций Научного общества нефрологов России (2012) диагноз хронической болезни почек ставится по следующим критериям:

1. Наличие любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных дважды (временной интервал между исследованиями не менее трех месяцев).

Маркеры почечного повреждения:

• Альбуминурия (экскреция альбумина с мочой ≥ 30 мг / 24 час, отношение Ал/кр мочи ≥ 30 мг/г (≥ 3мг/ммоль));
• Изменение мочевого осадка (прежде всего гематурия, цилиндрурия);
• Канальцевая дисфункция;
• Гистологические изменения;
• Структурные изменения почек при визуализирующих методах исследования;
• Трансплантация почки в анамнезе.

2. Любые маркеры необратимых структурных изменений почек, выявленные однократно при жизненном морфологическом исследовании (биоптат) либо при визуализации почек.

3. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² в течение трех и более месяцев, вне зависимости от наличия или отсутствия других признаков повреждения почек.

Для оценки функции почек и определения стадии ХБП используется показатель — скорость клубочковой фильтрации. Снижение СКФ является независимым предиктором развития ФП. Так, в исследованиях ARIC (Ametosclerosis Risk in Communities Study) было показано, что при СКФ = 15−25 мл/мин/1,73 м² риск развития ФП составляет 3,2, (95% ДИ 2,0−5,0) а при СКФ > 50 мл/мин/1,73 м2—1,3 (95% ДИ 1,1−1,6), р < 0,0001.

Основными причинами развития ФП при ХБП являются:

• артериальная гипертензия;
• активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы;
• перегрузка жидкостью;
• «жесткость» миокарда.

По мере снижения СКФ возрастает риск развития инсульта у больных ФП. Датское когортное исследование (N = 132,372) пациентов с ФП показало, что при отсутствии ХБП риск развития инсульта составляет 3,61 события на 100 пациенто-лет, а при наличии ХБП в два раза больше — 6,44 события на 100 пациенто-лет (Olessen J. B. et al., 2012).

Согласно Датскому регистру пациентов с неклапанной ФП (2012) наличие ХБП увеличивает не только риск инсульта, транзиторных ишемических атак и тромбоэмболических событий, а также развитие инфаркта миокарда (с 1,88 события на 100 пациенто-лет без ХБП до 5,81 — при ХБП) и общую смертность пациентов (с 11,21 события на 100 пациенто-лет без ХБП до 38,65 — при ХБП).

Высокий риск развития инсульта у больных с ФП требует назначения постоянной антикоагулянтной терапии. Антитромботическая терапия для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется всем пациентам с ФП, за исключением пациентов (обоих полов) с низким риском развития инсульта (возраст 65 лет, изолированная ФП), либо имеющих противопоказания к назначению коагулянтов (IА). Оценка степени риска инсульта осуществляется по шкале CHA2DS2-VASc (таблица 2).

Антикоагулянтная терапия предпочтительна для всех пациентов с наличием как минимум одного фактора риска шкалы
CHA2DS2-VASc (за исключением женщин моложе 65 лет без других факторов риска).

Самым назначаемым антикоагулянтом в мире является антагонист витамина К (АВК) — варфарин. Но он имеет целый ряд ограничений. Варфарин характеризуется очень узким терапевтическим диапазоном, в пределах которого антикоагулянтный эффект обеспечивает достаточную защиту от инсульта при низком риске геморрагических осложнений.

Для контроля антикоагулянтной активности АВК используют международное нормализованное отношение (МНО), которое позволяет произвести стандартизированную оценку тенденции к образованию тромба в образце крови. При снижении МНО <2,0 резко возрастает риск ишемического инсульта, что свидетельствует о недостаточной антикоагуляции у пациентов.

При повышении МНО >3,0 возрастает риск геморрагического осложнения — внутричерепного кровоизлияния, что отражает избыточную антикоагуляцию. Таким образом, главной задачей терапии АВК является достижение и затем поддержание МНО на уровне 2,0−3,0.

Однако, на практике достижение и поддержание МНО в целевом диапазоне достаточно проблематично, так как АВК характеризуются медленным развитием и окончанием действия, подвержены многочисленным взаимодействиям с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Следовательно, на фоне применения АВК необходим постоянный и регулярный мониторинг антикоагулянтного эффекта.

Данные реальной клинической практики, полученные в Великобритании (Galaghen et al. Yromb Haemost, 2011, № 106, Р. 968−977), показали связь между временем нахождения показателя МНО в терапевтическом диапазоне при терапии варфарином и риском развития инсульта и смертностью. В когорту исследования были включены пациенты с ФП в возрасте > 40 лет.

Для пациентов, получающих терапию варфарином, был рассчитан процент времени нахождения в терапевтическом диапазоне от общего времени наблюдения. Популяция исследования включала 27 458 пациентов, получающих терапию варфарином, и 10 449 пациентов, не получающих антитромботическую терапию.

В целом пациенты, получавшие варфарин 63% времени, находились в терапевтическом диапазоне. Пациенты, более 70% времени находившиеся в терапевтическом диапазоне, имели самый низкий риск развития инсульта. Эффективность терапии пациентов, получавших варфарин с процентом времени нахождения в терапевтическом диапазоне ≤ 60, имели эффективность, сопоставимую с пациентами, не получавшими терапию варфарином. У пациентов, находившихся в терапевтическом диапазоне < 30% и от 31 до 40% времени, риск инсульта был наивысшим.

Таким образом, принимая варфарин пациент должен не только достигать значения МНО (2,0−3,0), но и находиться в этом терапевтическом диапазоне не менее 70% времени. Поэтому нельзя ориентироваться на результат последнего значения МНО. Необходимо проверить результаты десяти последовательных измерений МНО.

И если четыре и более из них не попадают в терапевтическое окно 2,0−3,0 — пациент не защищен. Связанные с варфарином ограничения приводит к тому, что он используется реже, чем следует. Варфарин получает лишь половина имеющих показания к его приему пациентов с ФП (Go А. et al. ANN Intern Med, 1999, Р. 927−934).

Исходя из этого, Российское кардиологическое общество, Европейское общество кардиологов и большинство международных рекомендаций считают предпочтительным назначение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с ФП (особенно при «плохом» контроле МНО).

ПОАК в отличие от варфарина имеют упрощенный режим терапии, уменьшенный потенциал взаимодействия с пищей и лекарственными препаратами, прогнозируемый антикоагулянтный эффект и отсутствие необходимости в рутинном мониторинге свертывания, возможность применения в фиксированных дозах и более благоприятное соотношение эффективности и безопасности.

Кроме того, использование АВК у пациентов с нарушением функции почек может вызывать развитие кальцифицирования почечных артерий и клапанного аппарата сердца и развитие варфарин-ассоциированной нефропатии.

Наличие у пациентов с ФП хронической болезни почек не только увеличивает в полтора раза количество инсультов и системных эмболий, но также в два раза увеличивает риск развития кровотечений на антикоагулянтной терапии по сравнению с больными ФП без ХБП.

В исследовании RELY (2009) было показано, что при клиренсе креатинина (КлКр) > 80 мл/мин риск развития крупных кровотечений составляет 1,98, а смертность 2,25. Снижение КлКр <50 мл/мин увеличивает риск крупных кровотечений до 5,48, а смертность до 7,15. В исследовании Rocket-AF (2012) было доказано, что частота развития кровотечения выше на фоне приема варфарина по сравнению с ПОАК — ривароксабаном, и также увеличивается по мере снижения КлКр.

Так, при КлКр> 50 мл/мин частота кровотечений на варфарине составила 3, 39%, а на ривароксабане 3,17%. Снижение КлКр в диапазоне 30−49 мл/мин увеличивает риск кровотечений на варфарине до 4,7%, а на ривароксабане до 4,49%. Наибольшие опасения вызывают внутричерепные кровотечения, которые на фоне приема варфарина протекают более тяжело. Все это ограничивает прием варфарина на фоне ХБП.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано три прямых пероральных антикоагулянтов:

• прямой ингибитор тромбина — дабигатран в дозах 150 mg х 2 р/д; 110 mg х 2 р/д;
• прямой ингибитор Ха-фактора свертываемости крови — ривароксабан в дозах 20 mg х 1 р/д; 15 mg х 1 р/д;
• прямой ингибитор Ха-фактора свертываемости крови — апиксабан в дозах 5 mg х 2 р/д; 2,5 mg х 2 р/д.

Все ПОАК у больных с ФП показали высокую эффективность и большую безопасность по сравнению с варфарином. Перед назначением антикоагулянтного препарата необходимо оценить функцию почек. В всех исследованиях ПОАК оценка функции почек проводилась на основании расчета КлКр по формуле Кокрофта-Голта.

Однако, показатели КлКр по формуле КокрофтаГолта зависят от массы тела пациента и/или выраженности отечного синдрома. Поэтому необходимо оценивать пациента с ФП и по формуле CKD-EPI (оценка СКФ) и по формуле КокрофтаГолта (определение КлКр). Для выбора дозы с целью повышения безопасности антикоагулянтной терапии необходимо использовать наименьшие полученные значения.

У пациентов с ФП и ХБП при выборе ПОАК необходимо также ориентироваться на путь выведения препарата из организма, отдавая предпочтение препарату с преимущественно непочечным путем выведения. Так, дабигатран имеет до 80% почечный путь выведения, ривароксабан — 35%, а апиксабан — 25%, что делает ингибиторы Ха-фактора свертываемости крови более предпочтительными у больных с ХБП.

Дабигатран не назначается при КлКр <30 мл/мин, а ривароксабан и апиксабан при КлКр <15 мл/мин. Выбор дозы ПОАК наиболее удобен при приеме ривароксабана: снижение КлКр < 50 мл/мин диктует необходимость уменьшить дозу препарата с 20 mg/день до 15 mg/день.

При назначении дабигатрана снижение дозы со 150 mg х 2 р/д до 110 mg х 2 р/д осуществляется на основании оценки КлКр, возраста пациента (<75 лет или> 80 дет), факторов риска кровотечений. При назначении апиксабана оценивается возраст пациента ≥ 80 лет, вес ≤ 60 кг, креатинин 133 ммоль/л. При наличии двух из перечисленных факторов или КлКр < 30 мл/мин доза апиксабана 5 mg х 2 р/д снижается в два раза до 2,5 mg х 2 р/д.

В настоящее время нет данных о применении ПОАК при КлКр <15 мл/мин или у пациентов, находящихся на гемодиализе, поэтому эти препараты не рекомендуется использовать у данной категории пациентов. Пациентам с ФП, получающим антикоагулянтную терапию, необходимо регулярно контролировать функцию почек (таблица 3).

Контроль функции почек осуществляется как минимум один раз в полгода у пациентов >75 лет (особенно на терапии дабигатраном или у ослабленных пациентов) и каждый раз при подозрении на ухудшение функции почек: инфекция, использование нефротоксичных препаратов, признаки гиповолемии и дегидратации.

Таким образом, фибрилляция предсердий приводит к снижению функции почек и развитию хронической болезни почек. В то же время хроническая болезнь почек может способствовать появлению фибрилляции предсердий. Пациенты с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек имеют высокие риски развития системных эмболий, инсультов и кровотечений.

Это риски выше, чем в популяции фибрилляции предсердий без хронической болезни почек. Антикоагулянтная терапия у больных с ФП и ХБП должна строиться на назначении ПОАК с преимущественно непочечным путем выведения препарата и регулярным контролем функции почек.