Современные подходы к терапии вирус-ассоциированного аллергического ринита
Ремедиум Приволжье, № 7 (166) 2018
Последнее десятилетие характеризуется существенным ростом числа пациентов с аллергией и нарушением противоинфекционной защиты, т.н. иммунокомпрометированных пациентов с аллергией. Прежде всего это пациенты с фенотипом вирус-ассоциированного аллергического ринита, коморбидным состоянием у которых является герпес-вирусная инфекция. Герпес-вирусы, особенно вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ), тропные к слизистым верхних дыхательных путей, демонстрируют высокую ассоциацию с измененным атопическим статусом и составляют серьезную угрозу мукозальному иммунитету пациента с аллергическим ринитом.
Изменения состояния барьерных функций слизистой носовой полости напрямую связаны с особенностями патологического процесса у пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом. Крайне важными являются данные о механизмах иммуносупрессии, формирующейся при инфицировании вирусами герпетической группы за счет внутриклеточной гиперпродукции вирусного IL-10 и TGF-ȕ.
Эти иммуносупрессорные механизмы защищают герпесвирусы от апоптоза со стороны системы иммунитета человека, с другой стороны, модулируют активность аллергических процессов. Так, одним из обсуждаемых вариантов развития аллергической сенсибилизации у пациентов с рецидивирующим течением герпетической инфекции является поддержка хронического воспаления Th2 типом иммунного ответа, с развивающейся в динамике отменой толерантности к различным аллергенам. Анализ, проводимый рядом исследователей, свидетельствует о чрезвычайно тесной связи этих двух патологий.
Так, даже при латентном течении герпесвирусной инфекции, высокие титры специфических антител к ГВ сочетаются с наличием аллергии. Основными клиническими признаками фенотипа вирус-ассоциированного аллергического ринита являются:
- частые ОРЗ (более 6 раз в год), характеризующиеся длительным вялотекущим характером течения, зачастую торпидным к стандартной патогенетической терапии;
- рецидивирующая герпес-вирусная инфекция;
- дисбактериоз слизистых;
- наличие хронической коморбидной воспалительной патологии.
Лабораторные критерии:
- наличие IgE-зависимого воспалительного процесса;
- нарушения в системе противовирусного ответа, дисбаланс интерферонового статуса;
- разнонаправленные изменения в системе мукозального иммунитета.
Патологические изменения в системе местного иммунитета, нарушения противовирусного ответа у иммунокомпрометированных больных с аллергией создают предпосылки к формированию вялотекущих, упорно-рецидивирующих, хронических процессов, трудно поддающихся эффективному лечебному воздействию, и являются основной причиной «проблемности» этих пациентов. Отличительной чертой данного фенотипа аллергического ринита является наличие выраженных нарушений в системе местного иммунитета.
К таковым нарушениям относят патологию в системе противовирусной защиты и нарушения в работе системы иммунитета слизистых. Отсутствие изменений или незначительные изменения в фагоцитарном, клеточном звеньях, ответственных за систему противоинфекционной защиты, у иммунокомпрометированных больных с аллергией в полной мере компенсируются разнонаправленными изменениями в системе местного иммунитета на «аллергических» слизистых. Прежде всего для иммунокомпрометированных пациентов характерен сложный патогенетический механизм развития воспалительной реакции.
Ключевыми цитокинами, характеризующими воспалительный процесс у инфицированных герпес-вирусами пациентов с аллергическим ринитом, являются провоспалительные — Į-TNF —фактор некроза опухолей, IL-8, Ȗ-INF, и противовоспалительные — IL-4. Дисбаланс ключевых цитокинов характеризуется снижением содержания Ȗ-интерферона у большинства больных как в сыворотке, так и в назальном секрете, и резким повышением уровня IL-4 в назальном секрете, умеренным повышением IL-4 в сыворотке крови, резким повышением содержания IL-8 как в сывороточной, так и в локальной фракциях. Значимые изменения отмечаются в отношении содержания Į-ФНО в локальной фракции.
Рациональная фармакотерапия
Основными группами препаратов, рекомендуемыми Федеральными рекомендациями по лечения аллергического ринита, международными согласительными документами (Clinical Practice Guideline: Allergic Rhinitis, 2014 и др.), многочисленными международными и российскими исследованиями в качестве препаратов первой линии выбора при вирус-ассоциированном аллергическом рините являются:
- Системные антигистаминные препараты;
- Топические или интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС);
- Иммуномодуляторы.
У этих групп препаратов имеется достаточная доказательная база по воздействию на измененные параметры системы иммунитета слизистых при вирус-ассоциированном аллергическом рините, что позволяет эффективно контролировать как воспалительный аллергический ответ, так и восстанавливать нарушенные параметры противовирусного иммунитета.
Отдельной задачей в формировании лечебной траектории у пациентов с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом является лечение хронической герпес-вирусной инфекции. Терапия герпес-вирусной инфекции проводится на основании рекомендаций национальных, международных руководств и стандартов. Обязательным условием терапии является длительное применение ациклических нуклеозидов по стандартным схемам.
Топические глюкокортикостероиды (ИнГКС)
ГКС воздействуют на многие звенья патогенеза вирус-ассоциированного аллергического ринита. Многие исследователи доказали, что ИнГКС тормозят синтез целого ряда цитокинов, обладающих провоспалительным действием. Кроме того, они снижают активность генов, кодирующих синтез ферментов и белковых молекул, участвующих в аллергическом процессе. Все это в конечном счете приводит к уменьшению секреции желез слизистой оболочки и тканевого отека.
Эти препараты также снижают чувствительность рецепторов к гистамину и механическим раздражителям, то есть воздействуют и на неспецифическую назальную гиперреактивность. Топические ГКС не действуют на нейтрофилы и макрофаги и потому никак не изменяют иммунный ответ организма на бактериальную инфекцию. Современные интраназальные ГКС обладают высокой местной активностью и незначительными системными эффектами, что объясняется их быстрой метаболической инактивацией в печени.
Иммуномодулирующая терапия
Соответствие критериям рациональной фармакотерапии, высокая эффективность наряду с безопасностью и высоким комплаенсом при вирус-ассоциированном аллергическом рините имеются у синтетических иммуномодуляторов (инозин пранобекс — категория доказательности А), индукторов интерферона, топических лизатов и пробиотико-витамино-минеральных комплексов. Перспективным является использование иммуномодуляторов в схемах аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) у лиц с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом.
Автором разработан ряд схем лечебно-реабилитационных мероприятий у данных пациентов, основанных на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением иммуномодуляторов. Целью использования иммуномодуляторов в схемах АСИТ является расширение показаний для АСИТ и повышение эффективности метода. Иммуномодулятор назначается с целью усиления иммунного ответа вследствие возможного участия в механизмах АСИТ. При использовании иммуномодуляторов в комплексе с АСИТ речь идет не о заместительной терапии, а о форсификации каскада иммунных реакций в ходе АСИТ.
Антигистаминные препараты
Механизм воздействия современных антигистаминных средств на измененные параметры системы иммунитета слизистых многогранен. Так, в литературе имеются многочисленные данные о том, что использование Н1-блокаторов 2-го поколения:
- ингибирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофильных гранулоцитов;
- ингибирует дегрануляцию тучных клеток;
- ингибирует синтез воспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8, Į-ФНО;
- уменьшает «выдавливание» адгезивных молекул на мембрану эозинофилов;
- тормозит миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM-1;
- ингибирует IgE-зависимую активацию тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов.
Предпочтение сегодня отдают Н1-блокаторам 2-го поколения, группе «активных метаболитов», поскольку они обладают более высоким профилем безопасности, при этом эффект этих препаратов более предсказуем и не зависит от активности ферментов системы цитохрома Р450, поэтому их применение является предпочтительным.
При анализе возможностей купирования гистамин-опосредованных реакций, из «активных метаболитов» АГП 2-го поколения наиболее эффективными являются цетиризины и левоцетиризины. Результаты клинических исследований и клиническая практика свидетельствуют о том, что «золотым стандартом» среди АГП 2-го поколения «активных метаболитов» заслуженно считается цетиризин — первый высокоизбирательный блокатор Н1-рецепторов.
С использованием цетиризина проведено больше клинических испытаний, чем с другими антигистаминными препаратами. Считается, что для пациентов, которые плохо отвечают на терапевтическое действие других антигистаминных средств, предпочтителен именно цетиризин. Левоцетиризин не только является мощным антигистаминным средством, но также обладает противоаллергическими/противовоспалительными свойствами, часть из которых не связана с блокадой H1-рецепторов.
Ряд исследований показывает, что относительно высокие концентрации левоцетиризина на клеточной поверхности в рецепторных участках обуславливают выраженность эффекта и длительную активность препарата. В персонализированном подборе АГП препарата у пациента с вирус-ассоциированным аллергическим ринитом выбор между левоцетиризином и цетиризином определяется наличием или отсутствием дополнительной коморбидной патологии.
Учитывая эквивалентность дозировок противовоспалительного эффекта цетиризина и левоцетиризина в соотношении 10 мг к 5 мг, при множественной соматической патологии или множественной коморбидной аллергической патологии (атопический дерматит, бронхиальная астма и т. п.), препаратом выбора является левоцетиризин.
Применение же цетиризина будет обоснованным в случае рано выявленной патологии легкой или средней степени тяжести. Многочисленные исследования последних лет зафиксировали наличие профилактического эффекта цетиризина в отношении хронизации аллергического процесса и перехода одной клинической формы аллергии в другую, более тяжелую, требующую более интенсивного лечения.
Заключение
Эффективное использование и понимание принципов рациональной фармакотерапии патологии иммунитета слизистых у больных с фенотипом вирус ассоциированного аллергического ринита позволяет максимально эффективно лечить патологию, использовать «неоцененные» возможности местного иммунитета и создает предпосылки для сохранения качества жизни пациентам с прогностически тяжелой хронической патологией, к которой относится вирус-ассоциированный аллергический ринит