Текущие направления и будущие перспективы лечения неалкогольной жировой болезни почек

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени. НАЖБП характеризуется накоплением липидов в печении и включает такие патологические состояния, как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Распространенность заболевания составляет приблизительно 30% и имеет тенденцию к повышению параллельно росту эпидемии метаболического синдрома. 

Не вызывает сомнения наличие корреляции, доказанной множеством исследований, между НАЖБП и развитием кардиометаболических осложнений, главным образом, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек. НАСГ является частой причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы и, по прогнозам, станет наиболее распространенным показанием к трансплантации печени в западных странах в предстоящее десятилетие.

В целом, заболеваемость и смертность среди пациентов с НАСГ значительно выше по сравнению с общей популяцией. Недавно в ряде исследований было отмечено развитие рака печени у пациентов с НАЖБП даже без присутствия цирроза. Эти данные вносят существенный вклад в уровень заболеваемости. Поэтому приоритетом общественного здравоохранения является разработка эффективных мер для выявления и лечения этого состояния. Текущие направления и будущие перспективы лечения неалкогольной жировой болезни печени рассматриваются ниже.

Модификация образа жизни

Лечение НАЖБП в основном направлено на снижение веса и факторов риска, поскольку большинство пациентов страдают ожирением и имеют другие компоненты метаболического синдрома. Потеря веса на 3−5% уменьшает выраженность стеатоза, в то время как снижение веса на 5−7% способствует регрессу признаков НАСГ.

Пациентам рекомендуется снижать вес за счет изменения пищевых привычек и физических упражнений. Однако недостатками такого подхода являются низкий комплаенс пациентов и необходимость длительного наблюдения. Тем не менее различные исследования показали преимущество потери веса в качестве метода лечения НАЖБП.

Изменение пищевых привычек играет ключевую роль в лечении НАЖБП, поскольку богатая углеводами диета, особенно с высоким содержанием фруктозы, является основной причиной ожирения, инсулинорезистентности и развития НАЖБП. Количество глюкозы должно составлять менее 10% от общего потребления калорий в день.

Кроме того, таким пациентам следует воздерживаться от пищи, богатой фруктозой. И напротив, следует включить в рацион пищу, богатую омега-3 жирными кислотами, снизив потребление насыщенных жиров и омега-6 жирных кислот. Как было продемонстрировано в ряде исследований, омега-3 жирные кислоты способствуют окислению жирных кислот и снижают их синтез, улучшая таким образом липидный профиль.

Наиболее богаты омега-3 жирными кислотами рыба и рыбий жир. Исследования также показали, что сочетание диеты с физическими упражнениями способствует снижению уровня аланинтрансаминазы (АлАТ) у пациентов с НАЖБП лучше, чем гипогликемические препараты. Потеря веса также полезна лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Тем не менее, следует отметить, что снижение веса должно быть постепенным, так как очень быстрое похудение связано с ухудшением течения стеатогепатита и повышенным риском развития фиброза печени и желчекаменной болезни, что продемонстрировано в нескольких исследованиях.

Помимо естественной потери веса с этой целью могут использоваться такие препараты, как орлистат, сибутрамин. Орлистат — это ингибитор липазы, предотвращающий всасывание в кишечнике, что приводит соответственно к потере веса. Сибутрамин представляет собой антагонист обратного захвата серотонина и подавляет аппетит.

Как было показано в исследованиях, оба агента оказывают благоприятное влияние на уровни трансаминаз в сыворотке и выраженности стеатоза печени у пациентов с НАСГ. Для снижения веса кроме перечисленных выше препаратов могут использоваться эндоканнабиноидные антагонисты.

Однако, несмотря на положительные эффекты, продемонстрированные в исследованиях на животных с ожирением, в частности, уменьшение стеатоза печени, у пациентов с НАЖБП использование этих препаратов не рекомендуется, поскольку они вызывают побочные эффекты со стороны нервной системы, такие как депрессия, беспокойство и суицидальные наклонности.

Медикоментозная терапия

Сенсибилизаторы инсулина

Ввиду того, что НАЖБП тесно связана с ожирением и метаболическим синдромом, стратегия лечения неизменно включает в себя средства, повышающие чувствительность к инсулину. Тиазолидиндионы (ТЗД) являются агонистами ядерных γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и улучшают чувствительность печени и периферических тканей к инсулину за счет увеличения уровней адипонектина в плазме. Как было показано, адипонектин обладает антифибротическим и противовоспалительным эффектами.

Исследование, проводившееся с целью оценки эффективности ТЗД первого поколения (Троглитазон), показало улучшение течения стеатогепатита, однако его пришлось прекратить из-за развившейся гепатотоксичности. В последующем были проведены работы по изучению влияния ТЗД второго поколения (Росиглитазон и Пиоглитазон). Как было продемонстрировано, ТЗД второго поколения не являются гепатотоксичными и способствуют снижению инсулинорезистентности, активности аминотрансфераз и уменьшению выраженности стеатоза печени.

Тем не менее положительные эффекты от использования ТЗД второго поколения быстро пропадают после прекращения терапии препаратами, а долгосрочное лечение ТЗД второго поколения связанно с различными побочными эффектами, такими как застойная сердечная недостаточность, увеличение веса, развитие периферических отеков, анемии и остеопороза.

Кроме того, было обнаружено, что терапия ТЗД сама по себе без изменения питания и образа жизни часто неэффективна. В дальнейшем необходимы дополнительные исследования с включением более широкой популяции, с комбинацией других лекарств, чтобы найти безопасные и эффективные схемы лечения. В целом ТЗД могут использоваться у пациентов с подтвержденным с помощью биопсии печени НАСГ с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа, но в качестве второй линии терапии и при условии тщательного мониторинга побочных эффектов.

Метформин — гипогликемический препарат, используется для лечения сахарного диабета 2-го типа. Метформин улучшает печеночную и периферическую инсулинорезистентность, уменьшает глюконеогенез в печени, липогенез и реабсорбцию глюкозы из кишечника. Кроме того, препарат способствует повышению окисления жирных кислот и рекомендован для лечения людей с ожирением. Тем не менее Метформин может вызвать некоторые незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, например, диарею, и лактоацидоз, наблюдающийся у пациентов с нарушением функции почек.

В различных исследованиях было отмечено благоприятное влияние препарата на течение НАЖБП в виде улучшения чувствительности к инсулину, уменьшения уровня холестерина и активности аминотрансфераз у пациентов с НАСГ, однако при оценке гистологической картины результаты были неоднозначными.

Метформин может использоваться в составе комбинированной терапии у пациентов с НАЖБП, особенно при наличии сахарного диабета 2-го типа. Его эффективность в качестве монотерапии является дискуссионной. Миметики инкретина (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида) — Эксенатид, Лираглутид. Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон, который продуцируется L-клетками слизистой оболочки кишечника.

ГПП-1 имеет короткий период полувыведения, так как он быстро деградирует с помощью дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV). Агонисты ГПП-1 устойчивы в отличие от ГПП-1 к ДПП -IV и приводят к снижению уровня глюкозы в крови, уменьшая выделение глюкагона, а также задерживают опорожнение желудка и стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Кроме того, эти агонисты обладают центральным эффектом подавления аппетита и способствуют снижению веса, что является благоприятным эффектом для пациентов с ожирением НАЖБП. У линии мышей с ожирением Эксенатид показал улучшение чувствительности к инсулину и снижение стеатоза печени. В различных клинических испытаниях Лираглутид оказался эффективным препаратом для лечения сахарного диабета 2-го типа, обеспечивающимь хороший гликемический контроль и значительную потерю веса у пациентов данной категории.

Поскольку СД является важным компонентом метаболического синдрома и связанного с ним развития НАЖБП, эффективный гликемический контроль и потеря веса делают Лираглутид подходящим терапевтическим вариантом для пациентов с НАЖБП. В клиническом исследовании фазы 2 (исследование LEAN) с участием 52 пациентов с НАСГ, получавших Лираглутид.

39% пациентов, использующих Лираглутид, против 9% пациентов, использующих плацебо, достигли первичной конечной точки (гистологическое разрешение НАСГ без ухудшения фиброза). Два (9%) из 23 пациентов в группе Лираглутида против восьми пациентов (36%) из 22 пациентов в группе плацебо имели прогрессирование фиброза. В группе лечения Лираглутидом также отмечалось улучшение чувствительности к инсулину, снижение продукции глюкозы в печени и липогенеза (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01237119). Таким образом, Лираглутид показал себя безопасным, хорошо переносимым препаратом, приводящим к гистологическому регрессу НАСГ.

Средства для снижения уровня липидов

Как известно, НАЖБП часто ассоциируется с ожирением и метаболическим синдромом, который характеризуется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Поэтому использование агентов, снижающих уровень липидов, таких как фибраты и статины, может быть полезным.

В исследованиях, проведенных с целью оценки влияния фибратов, в частности Клофибрата и Гемфиброзила, было показано, что Клофибрат не оказывал положительного влияния на биохимические показатели функции печени и гистологическую картину печени, в то время как Гемфиброзил снижал уровень АлАТ у пациентов с НАЖБП по сравнению с плацебо.

Статины также были исследованы на пациентах с НАЖБП. Большинство исследований показывает благоприятное влияние статинов на течение НАЖБП в виде уменьшения активности трансаминаз и снижения темпа прогрессирования заболевания до НАСГ и фиброза.

Однако пока нет данных, полученных в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), в которых эффективность применения статинов у пациентов с НАЖБП была бы подтверждена гистологически. Тем не менее агенты, снижающие уровень липидов, следует назначать, поскольку большинство пациентов с НАЖБП имеют гиперлипидемию и, следовательно, имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Эзетимиб — препарат, ингибирующий реабсорбцию липидов из кишечника. Исследования, проведенные на животных, показали, что препарат способствует снижению уровня фактора некроза опухоли (ФНО)-α и АлАТ в сыворотке крови, содержание липидов в печени. Тем не менее необходимо подтвердить эти результаты в исследованиях на добровольцах.

Гепатопротекторы

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обладает гепатопротекторными свойствами и изучена в различных клинических испытаниях, направленных на оценку эффективности лекарства у пациентов с НАЖБП. Первоначальные небольшие исследования показали уменьшение уровней ферментов печени и выраженности стеатоза.

Тем не менее в РКИ, проведенных K.D. Lindor с соавторами, не наблюдалось значимого влияния на гистологическую картину печени и активность аминотрансфераз. Таким образом, УДХК не одобряется в качестве монотерапии и может быть использована для лечения в комбинации с другими препаратами. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) обладают мембранопротективным, антиоксидантным, антифибротическим эффектами, что делает их применение патогенетически оправданным.

Так, в недавно опубликованном систематическом обзоре, в ходе которого изучалась эффективность применения ЭФЛ при НАЖБП и алкогольной болезни печени, было продемонстрировано благоприятное влияние данных лекарственных средств на течение НАЖБП в
виде уменьшения стеатоза, по данным визуализирующих методов диагностики, снижения активности трансаминаз, а также улучшения показателей липидного профиля. Эти данные подтверждаются и другими небольшими исследованиями. Тем не менее в дальнейшем необходимо проведение крупномасштабных исследований этой группы препаратов с использованием гистологического контроля эффективности проводимой терапии.

Витамин Е представляет собой жирорастворимое соединение, присутствующее в фосфолипидном бислое клеточных мембран. Токоферол защищает от окислительного повреждения, вызванного свободными радикалами. Образование активных форм кислорода играет важную роль в развитии НАСГ. Витамин Е предотвращает повреждение печени, защищая от митохондриальной токсичности и блокируя апоптотические пути.

Витамин Е был испытан в исследовании PIVENS в дозе 800 МЕ ежедневно. Как сообщают авторы исследования, препарат значительно уменьшил выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии печени, а также способствовал разрешению НАСГ у 36% пациентов (21% в группе плацебо).

Снижение АлАТ хорошо коррелировало с гистологическим улучшением. Тем не менее в недавнем исследовании с использованием комбинации витаминов Е и С в течение шести месяцев было показано, что эффективность комбинации не лучше плацебо для лечения пациентов с НАСГ.

В исследовании с участием трех групп пациентов:

1. Первая группа получала плацебо.
2. Вторая — УДХК.
3. Третья — витамин Е и УДХК.

Улучшение гистологической картины наблюдалось только в группе, получавшей комбинированную терапию.

Еще одно исследование, сравнивающее комбинацию пиоглитазона и витамина Е с использованием только витамина Е в течение шести месяцев, показало снижение АлАТ в сыворотке крови в обеих группах, но значительное улучшение гистологии наблюдалось только в группе комбинированной терапии.

Однако имеются сведения, что использование витамина Е в высокой дозе увеличивает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, что уменьшает энтузиазм в отношении терапии витамином Е. Витамин Е возможно применять у пациентов с НАСГ при условии отсутствия у них цирроза печени и сахарного диабета 2-го типа, однако дать определенные рекомендации пока не представляется возможным: необходимы дальнейшие исследования.

Пробиотики

У пациентов с НАЖБП наблюдаются нарушение микрофлоры кишечника, его повышенная проницаемость и, как следствие, ускоренный ток люминальных антигенов кишечника. Это способствует развитию НАСГ. Таким образом, пробиотики могут быть использованы в качестве терапевтического агента у пациентов с НАСГ.

В РКИ, проведенном с целью оценки эффективности препарата, содержащего Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus, наблюдалось снижение активности ферментов печени у пациентов с НАЖБП, получавших пробиотик по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании пациенты были разделены на две группы:

1. В первой группе использовались препарат, содержащий Bifidobacterium longum и фруктоолигосахариды, и модификация образа жизни (диета и физические упражнения);
2. Во второй — только модификация образа жизни в течение 24 недель.

По окончании испытания был установлен значительный регресс выраженности стеатоза и снижение уровней ФНО-α и АсАТ в сыворотке крови у пациентов первой группы. Таким образом, пробиотики также могут быть частью комбинированной терапии у пациентов с НАЖБП.

Трансплантация печени

НАЖБП становится наиболее распространенным показанием для трансплантации печени в западных странах. Из-за высокой распространенности ожирения, саркопении, сердечнососудистых заболеваний и хронической болезни почек у пациентов с НАЖБП наблюдается более высокая частота осложнений после трансплантации и повышенный риск отторжения трансплантата.

Из-за риска длительной вентиляции, медленного заживления ран, высокой частоты первичного нефункционирования трансплантата и высокого риска инфекционных осложнений пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ > 40 кг/м2) можно даже считать непригодными для трансплантации печени, если до операции не будут предприняты усилия по снижению массы тела с помощью индивидуальных планов изменения образа жизни.

Руководство AISF и NICE не упоминает трансплантацию печени в качестве метода лечения. Все остальные рекомендации соглашаются, что трансплантация печени является приемлемой процедурой у пациентов с НАЖБП в терминальной стадии заболевания, с теми же показаниями, которые приняты для заболеваний печени другой этиологии.

Тем не менее данный метод лечения полностью не устраняет заболевание, и у пациентов после трансплантации наблюдается высокий риск повторного его развития. Это связано с тем, что трансплантация не оказывает влияния на факторы, ответственные за развитие НАЖБП/НАСГ. Поэтому цели терапии до и после трансплантации всегда должны быть направлены на управление весом, правильное питание и адекватный контроль уровней глюкозы и липидов.

Потенциально новые возможности терапии

Прогресс в области биологических наук, особенно биоинформатики и биогенетики, способствовал появлению новых лекарственных препаратов для лечения НАЖБП, некоторые из которых рассматриваются ниже.

Ингибитор панкаспазы (Эмрикасан)

Каспазы представляют собой ферменты, которые необходимы для завершения различных путей апоптоза и для стимуляции синтеза различных цитокинов и, следовательно, могут быть потенциальной терапевтической мишенью. Различные исследования на животных поддерживают это предположение. Было показано, что Эмрикасан, ингибитор протеазы панкаспазы, подавляет апоптоз, воспаление и фиброз в доклинической модели НАСГ. Предварительный отчет о фазе II клинического испытания, исследующего эффективность Эмрикасана у пациентов с НАСГ, показал значительное снижение уровней АлАТ и цитокератина 18 в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП.

Терапевтический эффект этого препарата также был исследован при других заболеваниях печени. В результатах работы констатировано, что он уменьшает градиент печеночного венозного давления. В настоящее время II фаза испытания на пациентах с НАСГ и фиброзом продолжается, на данном этапе исследователи оценивают эффективность различных доз Эмрикасана (10 и 100 мг/сут. в течение 72 недель) (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02686762).

Ингибиторы апоптозной сигнальной киназы (ASK-1)

ASK-1 представляет собой MAP3-киназу (митогенактивированная протеинкина — за-3), которая индуцирует апоптоз и фиброз при активации различными стимулами, в частности, гипергликемией, трансформирующим фактором роста (ТФР)-β и активными формами кислорода.

Показано, что этот фермент активируется у пациентов с НАСГ. GS 4997, первый в своем роде ингибитор ASK-1, при исследовании на животных с НАСГ показал значительное снижение стеатоза и фиброза печени, массы тела, глюкозы крови натощак, инсулинорезистентности, липогенеза, биосинтеза холестерина, активности трансаминаз. В настоящее время GS-4997 исследуется во II фазе клинического испытания на пациентах с НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02466516).

Ингибиторы p38 митоген-активированной киназы (MAPK)

Хроническое воспаление является одним из факторов риска, который способствует прогрессированию НАЖБП (p38 MAPK), представляет собой стресскиназу, активация которой, как было показано, способствует воспалительным процессам. У млекопитающих были идентифицированы четыре изоформы p38 MAPK: p38 a, b, c и d. Как сообщается, p38 изоформы МAPK-c и -d вносят вклад в развитие стеатоза и НАСГ в различных линиях животных с НАЖБП путем регулирования активации Т-клеток, рекрутирования нейтрофилов и производства макрофагами ФНО-α.

Делеция p38 c и d в миелоидных клетках предотвращает миграцию нейтрофилов в печень, защищая этих животных от стеатоза и воспаления. Исследования показали более высокую экспрессию в печени p38 белка у лиц с ожирением и стеатозом. Следовательно, p38 MAPK может быть эффективной потенциальной мишенью для терапии НАЖБП.

Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR) -α и -δ (Элафибранор)

PPAR-α в основном экспрессируется в печени и участвует в обмене липидов, а PPAR-δ встречается в различных тканях организма и участвует в окислении жирных кислот и регулировании чувствительности к инсулину. С использованием нескольких линий животных было показано, что PPAR способствуют уменьшению накопления липидов, воспаления и фиброза.

В РКИ суточная доза 80 и 120 мг Элафибранора или плацебо была дана соответственно трем группам пациентов с НАСГ без фиброза в течение 52 недель (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01694849). Первичная конечная точка этого исследования (т.е. разрешение НАСГ без ухудшения фиброза) не была достигнута. Однако было обнаружено, что у пациентов с исходным NAFLD activity score ≥4, принимавших 120 мг/сут.

Элафибранора, наблюдалось значительное уменьшение воспаления печени. Тем не менее эффективность препарата была описана как субоптимальная. Другое исследование, оценивающее эффективность Элафибранора в улучшении гистологической картины и снижения общей смертности и смертности, связанной с поражением печени у пациентов с НАСГ и фиброзом печени, находится в III фазе (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02704403).

Обетихолевая кислота (англ. Obeticholic acid) — агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR)

В настоящее время используется для лечения первичного билиарного цирроза. В РКИ обетихолевая кислота улучшила биохимические пока затели и гистологическую картину НАСГ по сравнению с плацебо у пациентов без цирроза. Тем не менее было отмечено значительное увеличение уровня триглицеридов в крови и ЛПНП и снижение концентрации ЛПВП.

Учитывая то, что многие пациенты с НАСГ умирают из-за сердечно сосудистых заболеваний, повышенный уровень холестерина в крови за счет использования обетихолевой кислоты делает назначение препарата проблематичным. Будущие исследования должны предоставить данные, подтверждающие положительное влияние обетихолевой кислоты на течение НАЖБП, а также уменьшить потенциальные последствия изменений уровня липидов на сердечно-сосудистые исходы, вероятно, за счет комбинации препарата с гиполипидемическими лекарствами.

Антагонисты галогенина-3

Галектины представляют собой белки, которые связываются с терминальными остатками галактозы на гликопротеинах. Они обычно экспрессируются в иммунных клетках и обнаруживаются в очень низких концентрациях в других тканях организма. Однако их уровни повышаются во время воспаления и фиброза. GR-MD-02, ингибитор галектина-3, показал уменьшение степени фиброза, стеатоза печени и осаждения коллагена на различных линиях животных с НАСГ.

В настоящее время была проведена II фаза клинического исследования с целью оценки безопасности и эффективности GR-MD-02 для лечения фиброза печени и связанной с этим портальной гипертензии у пациентов с циррозом в исходе НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02462967). В этом исследовании участвовали пациенты с портальной гипертензией и циррозом печени в исходе НАСГ, подтвержденном биопсией (исключая пациентов с декомпенсированным циррозом печени). Исследование завершилось в феврале 2018 года. Результаты исследования еще не опубликованы.

Ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы

Малонил-коэнзим-А играет ключевую роль в метаболизме жирных кислот, поддерживая баланс между липогенезом и окислением липидов. Он способствует синтезу жирных кислот и ингибирует β-окисление липидов. Малонил-CoA образуется из ацетилСоА, а ключевым ферментом, регулирующим этот процесс, является ацетилСоА-карбоксилаза (АКК).

Ингибирование АКК предотвращает синтез жирных кислот и способствует их окислению. На моделях животных было продемонстрировано, что в ингибирование АКК способствует уменьшению выраженности стеатоза печени, липогенеза и повышает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот.

По результатам РКИ введение однократной дозы NDI-010976 (сильнодействующего и селективного ингибитора как AКК1, так и AКК2) у пациентов с избыточным весом/ожирением ингибировало липогенез de novo, этот эффект был дозозависимым. Эти результаты свидетельствуют о его потенциальной пользе при лечении метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа и НАЖБП. Таким образом, необходимы большие долгосрочные клинические испытания с участием пациентов с НАСГ.

Аналоги фактора роста фибробластов (FGF)-21 и FGF-19

FGF-21 представляет собой гормон, который выделяется главным образом из печени. Это пептидный гормон в основном повышается во время голодания. Хотя концентрации FGF-21 повышаются у людей с НАЖБП, отсутствие FGF-21 ухудшает метаболические нарушения, как было показано в различных экспериментах на животных с НАСГ.

Кроме того, было обнаружено, что лечение с использованием аналога FGF-21 (BMS-986036) повышает чувствительность к инсулину, уменьшает выраженность стеатоза печени и снижает липогенез. В другой линии животных с НАСГ LY240531 (аналог FGF-21), как было показано, увеличивает окисление жирных кислот за счет увеличения потребления кислорода митохондриями в печени. Кроме того, уменьшались различные воспалительные маркеры и уровни АсАТ и АлАТ, что указывало на ослабление повреждения печени.

Действие BMS-986036 в настоящее время оценивается во II фазе у пациентов с НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02413372). Активация FXR в терминальной части подвздошной кишки желчной кислотой способствует секреции FGF-19, что, в свою очередь, снижает синтез желчных кислот и глюконеогенез.

Он также активирует рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR4), который оказывает пролиферативное воздействие на гепатоциты, тем самым повышая риск развития онкологических заболеваний. Показано, что NGM-282, аналог FGF-19, уменьшает синтез желчных кислот и глюконеогенез без наличия канцерогенного эффекта. В предварительном доклиническом исследовании с использованием животных NGM-282 уменьшал выраженность стеатоза печени и улучшал гистологическую картину НАСГ.

Ингибитор рецептора CC хемокина (CCR2 и CCR5) — Сенекривирок

CCR экспрессируется в различных иммунных клетках, в том числе моноцитах, макрофагах, клетках Купфера, естественных киллерах, Т-клетках и стимулирует печеночные звездчатые клетки, способствуя развитию фиброза печени. Показано, что Сенекривирок уменьшает фиброз и воспаление у животных, с индуцированным диетой НАСГ. В настоящее время идет клиническое испытание с целью изучения его эффективности у больных с НАСГ и фиброзом (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02217475).

Ингибиторы SCD-1 (арамхол)

Арамхол — синтетическая липидная молекула, которая уменьшает накопление жиров в печени за счет уменьшения липогенеза и увеличения окисления жирных кислот путем ингибирования фермента стеароилкофермента A десатуразы 1 (SCD-1). Было обнаружено, что этот препарат значительно уменьшает содержание жиров в печени у пациентов с НАЖБП, которым ежедневно давали 100 или 300 мг этого препарата в течение трех месяцев. В настоящее время продолжается фаза II клинического исследования этого препарата на пациентах с НАСГ и фиброзом (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02279524).

Ингибитор лизилоксидазоподобного фермента-2 (Симтузумаб)

Лизилоксидазоподобный фермент-2 стимулирует развитие фиброза за счет формирования поперечных связей коллагена из-за нарушения его деградации. Было обнаружено, что этот фермент способствует формированию фиброза при заболеваниях печени различной этиологии. Моноклональное антитело (Симтузумаб) к этому ферменту изучалось на разных линиях животных и, как сообщается, способствовало уменьшению фиброза. В настоящее время продолжаются два крупных исследования с целью изучения эффективности этого препарата в лечении фиброза и предотвращения развития цирроза печени (ClinicalTrials.gov Идентификаторы: NCT01672866 и NCT01672879).

Несмотря на многочисленные исследования на животных и клинические испытания, в настоящее время ни один лекарственный препарат не получил клинически значимого соотношения польза/риск, для того чтобы выстроить четкий алгоритм лечения пациентов с НАЖБП. Хотя некоторые препараты показали эффективность в исследованиях с коротким курсом терапии, долгосрочные эффекты пока неизвестны, что требует проведения дополнительных испытаний. Мы полагаем, что лечение НАЖБП потребует использования комбинированной терапии для достижения максимального терапевтического эффекта.

В ближайшие несколько лет необходимо будет определить, какие препараты наиболее эффективны и имеют наименьшие побочные эффекты. Кроме того, необходимо установить долгосрочные стратегии для мониторинга заболевания (например, использование методов МРТ или новых точных неинвазивных биомаркеров) и конечные точки в лечении НАЖБП (например, разрешение стеатоза по данным методов высококачественной визуализации). В ближайшие несколько лет ожидается утверждение новых лекарств, что возможно приведет к формированию единых стратегий лечения болезни, таких как комбинированная и/или персонализированная терапия.